表皮水疱症

表皮水疱症
その他の名前	蝶の子供たち[1]
表皮水疱症の特徴的な水疱を呈する5歳の男児
専門	皮膚科
症状	痛みを伴う皮膚の水疱[2] [3]
合併症	食道狭窄、扁平上皮癌、切断[4] [5]
通常の発症	出生時[5]
間隔	多くの場合生涯にわたる[5]
種類	単純性表皮水疱症、異栄養性表皮水疱症、接合部表皮水疱症、キンドラー症候群[2]
原因	遺伝的[2]
診断方法	皮膚生検、遺伝子検査[6]
鑑別診断	水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、摩擦水疱、虫刺され[5]
処理	創傷ケア、疼痛管理、感染症の抑制、栄養補給[2]
予後	死亡は通常、成人初期に起こる
頻度	約50万人に1人[5]

表皮水疱症（EB ）は、皮膚や粘膜に水疱ができやすい稀な疾患群です。水疱は軽い外傷や摩擦で発生し、痛みを伴います。重症度は軽度から致命的までさまざまです。^[7]遺伝性EBは稀な疾患で、米国では出生数100万人あたり8.2人の有病率です。^[8]軽症の場合は、這ったり歩いたりし始めるまで症状が出ない場合があります。合併症には、食道狭窄、扁平上皮細胞皮膚がん、切断が必要になる場合があります。^{[医学的引用が必要]}

EBは、16種類の遺伝子のうち少なくとも1つの変異が原因で発生します。常染色体優性のタイプもあれば、常染色体劣性のタイプもあります。^[2]根本的なメカニズムは、皮膚の層間または層内の接着の欠陥です。VII型コラーゲンの喪失または機能低下により、真皮表皮境界（DEJ）と粘膜の構造が弱くなります。^[9]主なタイプは、単純性表皮水疱症（EBS）、栄養障害型表皮水疱症（DEB）、接合部表皮水疱症（JEB）、キンドラー症候群の4つです。診断は症状に基づいて疑われ、皮膚生検または遺伝子検査によって確定されます。

この病気に治療法はありません。治療には創傷ケア、鎮痛、感染症の抑制、栄養補給、合併症の予防と治療が含まれます。^[7]世界中で約50万人が罹患しています。^[5]男性と女性で同程度に発生します。^[10]

表皮水疱症は、軽度の外傷後に水疱が形成される疾患群を指す。この疾患には300以上の変異が確認されている。^[11]これらは以下のタイプに分類されている：^{[12] [13] : 596}

単純性表皮水疱症(EBS) は、擦れた部位に水疱を引き起こす EB の一種です。通常は手足に発症し、常染色体優性遺伝で、ケラチン遺伝子KRT5およびKRT14 に影響を及ぼします。そのため、角質化が失敗し、皮膚の完全性と機械的ストレスに対する抵抗力が損なわれます。^{[引用が必要]}

接合性表皮水疱症（JEB）は^、ラミニンとコラーゲンに影響を及ぼす遺伝性疾患です。この疾患は、基底膜領域の透明板内に水疱が形成されるのが特徴で^、常染色体劣性遺伝します。また、特に手足の摩擦部位に水疱が現れ、小児および成人に発生する変異型があります。この型のEBの患者は、100万人に1人未満と推定されています。^[14]

ジストロフィー性表皮水疱症（DEB）は、皮膚やその他の臓器に影響を及ぼす遺伝性変異です。DEBは、タンパク質VII型コラーゲン（コラーゲンVII）をコードするヒトCOL7A1遺伝子内の遺伝的欠陥（または変異）によって引き起こされます。 ^[15] DEBを引き起こす変異は、常染色体優性または常染色体劣性のいずれかです。痒疹性表皮水疱症およびアルボパプロイド表皮水疱症（パシーニ病）は、この疾患のまれなサブタイプです。^[16]

人間の皮膚は2つの層で構成されています。最も外側の層は表皮と呼ばれ、その下の層は真皮と呼ばれます。健康な皮膚を持つ人では、これら2つの層の間にタンパク質アンカーがあり（真皮表皮接合部）、層が独立して動く（ずれる）のを防いでいます。EBを持って生まれた人では、2つの皮膚層をつなぎとめるタンパク質アンカーがないため、皮膚が非常に脆弱になり、わずかな機械的摩擦（こすったり圧迫したりなど）や外傷でも皮膚の層が分離し、水疱や痛みを伴うただれが形成されます。^[17] EBの人は、慢性的な創傷、炎症、線維症に発展する皮膚水疱を絶え間なく呈します。^[18] EBの人は、ただれをⅢ度熱傷に例えています。さらに、慢性的な皮膚損傷の合併症として、EBの人は皮膚の悪性腫瘍（がん）のリスクが高くなります。^[19]遺伝性EBでは、上皮で裏打ちまたは覆われたほぼすべての臓器が損傷を受ける可能性があります。外眼部、食道、上気道、泌尿生殖器は特にリスクが高い上皮表面組織である。^[20]

EB は、創傷端の皮膚（パンチ）生検と免疫蛍光マッピング、または血液サンプルと遺伝子検査によって診断できます。^[要出典]

研究は、皮膚で生成されるケラチンの混合を変えることに焦点を当ててきました。ケラチン遺伝子は54種類知られており、そのうち28種類はI型中間径フィラメント遺伝子に属し、26種類はII型に属し、ヘテロ二量体として機能します。これらの遺伝子の多くは、構造的および機能的にかなりの類似性を共有していますが、通常生成される細胞の種類や条件に特化しています。変異した機能不全のケラチン遺伝子から健全なケラチン遺伝子へと生成のバランスをシフトできれば、症状を軽減できます。たとえば、ブロッコリーに含まれる化合物であるスルフォラファンを妊娠マウスに注射し（5 μmol/日 = 0.9 mg）、新生児に局所的に塗布すると（ホホバ油で1 μmol/日 = 0.2 mg）、マウスモデルで水疱が軽減され、影響を受けた子犬が視覚的に識別できないことがわかりました。^[21]

2008年現在、ミネソタ大学の臨床研究では、RDおよび接合性EBに対する同種骨髄移植が検討されており、EBを患う2人の兄弟のうちの1人である2歳の子どもを治療している。2回目の移植もこの子どもの兄に行われている。ミズーリ州の男児も移植に成功しており、アラバマ州の5歳の男児も移植を受けている。これまでに12件の移植が成功している。^[22]カリフォルニア州の乳児への移植が予定されている。30人の被験者を対象にした臨床試験が計画されている。^[23]しかし、骨髄移植には免疫抑制が必要であるため、大規模な水疱や皮膚のびらんを伴う重篤な感染症のリスクがある。^[24]実際、これまでに治療を受けた少数の患者のうち、EBに対する骨髄移植の準備または実施の過程で少なくとも4人が死亡している。^[24]造血幹細胞は上皮細胞系譜に寄与しないと考えられているため、この治療法の作用機序は不明である。むしろ、組織常在移植片由来免疫細胞からの相互修正が観察された臨床的利益に寄与していると推測されている。^[25]

2015年に実施されたパイロットスタディでは、全身性顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）がジストロフィーEB患者の創傷治癒を促進する可能性があることが示唆されています。^[26]遺伝子組み換え幹細胞由来の皮膚を創傷表面に移植する研究が行われており、1人の患者で改善が報告されています。^[27]

2017年に行われた男性RDEB（劣性ジストロフィーEB ）患者を対象とした臨床試験では、重大な副作用なく、VII型遺伝子修正ケラチノサイト（レトロウイルス形質導入によるCOL7A1遺伝子修正）の移植が成功しました。真皮と表皮の接合部でVII型コラーゲンの形成が大量に観察されました。^[28]

2020年の研究では、EB患者に対する無細胞真皮マトリックス/スキャフォールドの安全な同種移植が、感染や壊死が観察されることなく実証され、代わりに必要なドレッシング交換の減少、創傷治癒の促進、疼痛の軽減、および患者の生活の質の全体的な改善が認められました。^[29]

2022年には、 Betula pendulaとBetula pubescensの白樺樹皮抽出物から作られた医薬品ジェルが、表皮水疱症の治療薬として欧州連合によって承認されました。^{[30] [31]}

フィルスベスというブランド名で販売されているバーチトリテルペンは、表皮水疱症の治療のための外用薬として使用されるバーチ樹皮の抽出物です。 ^{[32] [33]}有効成分は、シラカバ（Betula pendula）とシラカバ（Betula pubescens）の外樹皮から抽出されたトリテルペンです。 ^[34]

最も一般的な副作用としては、塗布部位の皮膚反応、感染症、掻痒（かゆみ）、過敏症などの創傷合併症が挙げられる。^[33]

バーチトリテルペンは、2022年6月に欧州連合で医療用として承認されました。^[33]米国では2023年12月に承認されました。 ^{[35] [36]}

表皮水疱症の活動性および瘢痕化指数（EBDASI）は、EBの重症度を客観的に数値化するスコアリングシステムです。EBDASIは、臨床医と患者が疾患の重症度を監視するためのツールです。また、EBの治療のための新しい治療法に対する反応を評価するためにも設計されています。EBDASIは、オーストラリアのシドニーにあるニューサウスウェールズ大学セントジョージ病院のデディー・マレル教授と彼女の学生および研究員チームによって開発され、検証されました。2013年にエジンバラで開催された国際皮膚科学会議で発表され、論文版が2014年に米国皮膚科学会誌に掲載されました^。[37]

2014年の研究では、症例をEBS、JEB、DEBの3つのタイプに分類し、死亡時期を検討しました。最初の2つのタイプは乳児期に死亡する傾向があり、最後のタイプは成人初期に死亡する傾向がありました。^[38]この病気に罹患した11家族を対象とした調査では、一般の人々と医療提供者の両方がこの病気について認識していないため、提供されるケアに対する懸念が高まりました。^[5]

EBと診断される出生児は100万人あたり20人と推定され^[39]、一般人口では100万人あたり9人がこの病気に罹患している。これらの症例のうち、約92％がEBS、5％がDEB、1％がJEB、2％が分類不能である。キャリア頻度は、JEBでは333人に1人、DEBでは450人に1人の範囲であり、EBSのキャリア頻度はJEBやDEBよりもはるかに高いと推定されている。^[要出典]

この疾患はあらゆる人種や民族に発生し、男女ともに発症します。^{[40] [41]}

2010年、DEBRAアイルランド（EB慈善団体）の活動家であるエマ・フォガティは、ピープル・オブ・ザ・イヤー賞を受賞した。^[42]俳優のコリン・ファレルは、影響を受けた人々を代表してフォガティと共に活動している。^[43]

2014年、パール・ジャムのリードボーカル、エディ・ヴェダーは妻のジル・マコーミックとともにEBリサーチ・パートナーシップ^[44]を共同設立した。これはEBの治療法を見つけるための非営利団体である。^[45]マコーミックはライアン・フルマーと幼なじみで、ライアンの息子マイケルはEBを持って生まれた。ヴェダー、マコーミック、ライアン・フルマー、そして妻のヘザーはHeal EBを設立した。2014年、彼らはHeal EBとジャクソン・ガブリエル研究財団を合併し、EBリサーチ・パートナーシップを設立した。EBRPは毎年いくつかの資金調達イベントを主催している。これまでに、治療法を見つけるための研究資金として1200万ドルを集めている。^[46]

2019年3月1日、ヘビー級ボクサーのルイス・オルティスがEB研究パートナーシップによりEBコミュニティの名誉大使に任命された。オルティスの娘リスメルセデスはEBを持って生まれた。^[47]

この病気は、2004年にイギリスでチャンネル4のドキュメンタリー「皮膚が剥がれた少年」によって世間の注目を集めた。このドキュメンタリーは、 EBを患うイギリス人、ジョニー・ケネディの生涯と死を記録したものだ。 ^[48]アメリカでは、HBOが2003年にドキュメンタリー「My Flesh and Blood ^{」を放送した。 [要出典]}さらに、映画「バタフライ・ガール」では、この病気を患うアビゲイル・エバンスを追っている。^[49]カナダでは、スポーツ・ネットワークがジョナサン・ピトレを取り上げ、受賞歴のあるドキュメンタリーを制作したことで、この少年の病気、治療、そして死が広く報道された。^{[50] [51]}

影響を受けた人々を表す他の用語には、皮膚が蝶の羽のように脆弱であることから「蝶の子供」^[52]、「綿毛の赤ちゃん」^{[53] 、 [54]}、「水晶の皮膚の子供」^{[55]などがある。}

ウィキメディア・コモンズには、表皮水疱症に関連するメディアがあります。

• GeneReviews/NCBI/UW/NIH の単純表皮水疱症に関するエントリー
• 表皮水疱症に関する質問と回答 - 米国国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所