若年性アルツハイマー病

プレセニリン1遺伝子（PSEN1、14番染色体上に位置する）は、Sherrington（1995） ^{[ 7 ]}によって同定され、複数の変異が同定されている。この遺伝子の変異は、確実に家族性アルツハイマー病3型を引き起こし、通常は50歳未満で発症する。このタイプは、EOFADの30～70%を占める。このタンパク質は、APPからアミロイドβペプチドを切断する酵素複合体の一部として同定されている。

この遺伝子には 14 個のエクソンが含まれており、コード領域は Rogaev (1997) ^{[ 8 ]}および Del-Favero (1999) ^{[ 9 ]}の報告によると 60 kb と推定されています。この遺伝子がコードするタンパク質 (PS1) は膜貫通タンパク質です。Ikeuchi (2002) ^{[ 10 ]}によると、タンパク質 Notch1 を切断するため、Koizumi (2001) ^{[ 11 ]}は胚の体節形成に関与していると考えています。また、アミロイド前駆体タンパク質にも作用するため、FAD の発症に関与していると考えられます。PS1 の相同体は、植物、無脊椎動物、その他の脊椎動物で発見されています。

この遺伝子の変異のうち、90種類以上が知られており、His163Arg、Ala246Glu、Leu286Val、Cys410Tyrなどがある。ほとんどは完全浸透率を示すが、一般的な変異はGlu318Glyであり、これは家族性ADの素因となり、Taddei（2002） ^{[ 12 ]}の研究では、家族性AD患者の8.7%に発生率が認められた。

プレセニリン2遺伝子（PSEN2）は、構造と機能においてPSEN1と非常によく似ている。染色体1（1q31-q42）に位置し、この遺伝子の変異は4型FADを引き起こす。このタイプは、EOFAD症例全体の5%未満を占める。この遺伝子は、1995年にルドルフ・タンジとジェリー・シェレンバーグによって同定された。^{[ 13 ]その後、コバックス（1996） [ 14 ]}による研究で、PS1とPS2タンパク質は哺乳類の神経細胞において、互いに同量で同じ細胞小器官で発現していることが示された。レヴィ＝ラハド（1996）^{[ 15 ]}は、PSEN2には12個のエクソンが含まれており、そのうち10個がコードエクソンであり、一次転写産物はPS1と67%の相同性を持つ448アミノ酸ポリペプチドをコードしていることを明らかにした。このタンパク質は、APPからアミロイドβペプチドを切断する酵素複合体の一部として同定されている（下記参照）。

これらの変異はPSEN1ほど研究されていませんが、異なる対立遺伝子変異が特定されています。これには、家族性アルツハイマー病のヴォルガ・ドイツ人家族でルドルフ・タンジとジェリー・シェレンベルクによって最初に特定されたAsn141Ileが含まれます（Levy-Lahad et al. Nature、1995）。Nochlin（1998）によるこれらの研究の1つは、家族の罹患者に重度のアミロイド血管症を発見しました。この表現型は、Asn141Ile変異がAPP代謝を変化させ、プラークへのタンパク質沈着率を増加させることを示唆するTomita（1997）の研究^{[ 16 ]によって説明できる可能性があります。}

他の対立遺伝子変異としては、イタリアの家系でRogaev（1995）^{[ 17 ]}によって同定されたMet239Valがあり、Rogaevは初期にこの遺伝子がPSEN1に似ている可能性を示唆した。また、遺伝子のエクソン12にあるAsp439Ala変異は、Lleo（2001）^{[ 18 ]}によってPS2のエンドプロテアーゼ処理を変化させると示唆されている。

21番染色体の長腕（21q21.3）に位置するアミロイドβA4前駆体タンパク質（APP）の変異は、家族性アルツハイマー病を引き起こします。 ^{[ 6 ] [ 19 ]}このタイプは、EOFADの10～15%以下を占めます。

2023年現在、既知の病原性APP変異の数は20個強である。^{[ 20 ]}これらの変異の中で最も一般的なAPP V717I（ロンドン変異として知られる）は、1991年にジョン・ハーディ率いる研究チームによってキャロル・ジェニングスの家族内で初めて同定された。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]}その他の注目すべきAPP変異には、スウェーデン型（K670M/N671L）^{[ 24 ]}および北極型（E693G）変異がある。^{[ 25 ]}

これらの変異の機能解析により、疾患の病態生理の理解が大幅に深まった。β-セクレターゼの切断部位に位置するスウェーデン変異は、β-分泌切断の増加によりAβペプチドの全体的な産生量を増加させるが[ ^{26 ] 、}ロンドン変異およびAPPのコドン717における他の変異は、毒性Aβ種の比率を凝集しやすい42アミノ酸長のペプチドにシフトさせる^{[ 27 ]}一方、北極変異はAβペプチドの立体構造変化と毒性Aβプロトフィブリルの形成増加につながる^{[ 28 ] 。}