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| ジヒドロオロト酸オキシダーゼ | |||||||||
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 ジヒドロオロト酸脱水素酵素モノマー + 阻害剤、ヒト | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 1.3.5.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9029-03-2 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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 大腸菌由来のジヒドロオロト酸脱水素酵素 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
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| シンボル | DHO_dh | ||||||||
| パム | PF01180 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00708 | ||||||||
| SCOP2 | 1dor / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 56 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1uum | ||||||||
| 医療機器 | cd02810 | ||||||||
| メンブラノーム | 250 | ||||||||
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| ヒトジヒドロオロト酸脱水素酵素 | |||||||
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| 識別子 | |||||||
| シンボル | ドド | ||||||
| NCBI遺伝子 | 1723 | ||||||
| HGNC | 2867 | ||||||
| オミム | 126064 | ||||||
| ＰＤＢ | 1D3G | ||||||
| 参照シーケンス | NM_001361 | ||||||
| ユニプロット | Q02127 | ||||||
| その他のデータ | |||||||
| EC番号 | 1.3.3.1 | ||||||
| 軌跡 | 第16章 22節 | ||||||
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ジヒドロオロト酸脱水素酵素（DHODH）は、ヒトでは16番染色体のDHODH遺伝子によってコードされる酵素である。この遺伝子によってコードされるタンパク質は、デノボピリミジン生合成における4番目の酵素段階、すなわちユビキノンを介したジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化を触媒する。このタンパク質は、ミトコンドリア内膜（IMM）の外表面に位置するミトコンドリアタンパク質である。 [1]この酵素の阻害剤は、関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられる。[2]
構造
DHODH は、補因子含有量、オリゴマー状態、細胞内局在、膜結合が異なります。これらの DHODH バリアントの全体的な配列アラインメントにより、細胞質クラス 1 と膜結合クラス 2 の 2 つのクラスの DHODH が存在します。クラス 1 DHODH では、基本的な システイン 残基が酸化反応を触媒しますが、クラス 2 ではセリンがこの触媒機能を果たします。構造的には、クラス 1 DHODH は 2 つのサブクラスに分けられ、1 つはホモ二量体を形成し、フマル酸を電子受容体として使用し、もう 1 つはヘテロ四量体を形成し、NAD+ を電子受容体として使用します。この 2 番目のサブクラスには、鉄硫黄クラスターとフラビンアデニンジヌクレオチド(FAD)を含む付加サブユニット (PyrK) が含まれています。一方、クラス 2 DHODH は、酸化剤としてコエンザイム Q /ユビキノンを使用します。[2]
高等真核生物では、このクラスの DHODH には、約 30 残基の陽イオン性両親媒性ミトコンドリア標的配列と疎水性膜貫通配列からなるN 末端二部シグナルが含まれています。標的配列は、おそらく輸入装置のリクルートとミトコンドリア内膜と外膜を横切るΔΨ駆動輸送の媒介により、このタンパク質のIMM への局在を担っています。一方、膜貫通配列は IMM への挿入に不可欠です。[2] [3]この配列は、短いループで接続されたα ヘリックスα1 と α2のペアに隣接しています。このペアは、 C 末端のFMN結合キャビティと連携して、ユビキノンの挿入部位として機能すると考えられる疎水性ファネルを形成します。[2] 2 つの末端ドメインは、拡張されたループによって直接接続されています。 C末端ドメインは2つのうち大きい方であり、8つのαヘリックスに囲まれた8つの平行βストランドのコアを持つ保存されたα/βバレル構造に折り畳まれます。[2] [4]
関数
ヒトDHODHは普遍的なFMN フラビンタンパク質である。細菌（遺伝子pyrD ）では細胞質膜の内側に位置する。サッカロミセス・セレビシエ（遺伝子URA1）などの一部の酵母では細胞質タンパク質であるが、他の真核生物ではミトコンドリアに存在する。[5]また、ピリミジン生合成経路において細胞質ではなくミトコンドリアに存在する唯一の酵素でもある。[4]
電子伝達系に関連する酵素として、DHODHはミトコンドリアの生体エネルギー、細胞増殖、ROS産生、および特定の細胞タイプのアポトーシスに関係しています。DHODHの枯渇は、ROS産生の増加、膜電位の低下、および細胞増殖の遅延ももたらしました。[4]また、 DNA合成におけるその役割により、DHODHの阻害は転写伸長を制御する手段となる可能性があります。[6]
機構
哺乳類では、DHODH は de novo ピリミジン生合成の第 4 段階を触媒します。この段階では、ユビキノンを介したジヒドロオロト酸のオロト酸への酸化と、FMN のジヒドロフラビンモノヌクレオチド (FMNH2) への還元が行われます。
- (S)-ジヒドロオロト酸 + O 2 オロト酸 + H 2 O 2
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オロチン酸。環内の二重結合に注目してください。
DHODHによるジヒドロオロト酸の脱水素化の特定のメカニズムは、2つのクラスのDHODH間で異なります。クラス1のDHODHは、ジヒドロオロト酸の2つのC-H結合が同時に切断される協調メカニズムに従います。クラス2のDHODHは、C-H結合の切断がイミニウムのオロト酸への平衡化に先行する段階的メカニズムに従います。[2]
阻害剤
臨床的意義
免疫調節薬のテリフルノミドとレフルノミドは、DHODHを阻害することが示されている。ヒトのDHODHには、活性部位を含むα/βバレルドメインと、活性部位につながるトンネルの開口部を形成するαヘリックスドメインの2つのドメインがある。レフルノミドはこのトンネルに結合することが示されている。[7]レフルノミドは、リウマチ性関節炎や乾癬性関節炎、多発性硬化症の治療に使用されている。[2] [7]その免疫抑制効果は、 T細胞へのピリミジン供給の枯渇、またはより複雑なインターフェロンやインターロイキンを介した経路に起因すると考えられているが、それでもさらなる研究が必要である。[2]
さらに、DHODHはレチノイドN-(4-ヒドロキシフェニル)レチナミド( 4HPR )を介した癌抑制にも役割を果たす可能性がある。テリフルノミドによるDHODH活性の阻害、またはRNA干渉による発現は、形質転換した皮膚および前立腺上皮細胞におけるROS生成を減少させ、その結果、アポトーシスを減少させた。 [8]
この遺伝子の変異はミラー症候群、別名ジニー・ヴィーデマン症候群、ウィルダーヴァンク・スミス症候群、または後軸性末端顔面異形成症を引き起こすことが示されている。 [9] [10]
インタラクション
DHODHはユビキノンとともにFMN補因子に結合し、ジヒドロオロト酸からオロト酸への酸化を触媒する。[2]
参考文献
- ^ 「Entrez Gene: DHODH ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ (キノン)」.
- ^ abcdefghi Munier-Lehmann H、Vidalain PO、Tangy F 、Janin YL（2013年4月）。「ジヒドロオロト酸脱水素酵素とその阻害剤および用途について」。Journal of Medicinal Chemistry。56（8）：3148–67。doi ：10.1021/jm301848w。PMID 23452331 。
- ^ Rawls J、Knecht W、Diekert K、Lill R、Löffler M (2000 年 4 月)。「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼのミトコンドリアへの輸送と局在化に必要な条件」。European Journal of Biochemistry . 267 (7): 2079–87. doi : 10.1046/j.1432-1327.2000.01213.x . PMID 10727948。
- ^ abc Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Takazaki S, et al. (2013年2月5日). 「ジヒドロオロト酸脱水素酵素は呼吸複合体と物理的に関連し、その損失はミトコンドリア機能不全につながる」. Bioscience Reports . 33 (2): e00021. doi :10.1042/BSR20120097. PMC 3564035. PMID 23216091 .
- ^ Nagy M, Lacroute F, Thomas D (1992年10月). 「嫌気性酵母と好気性酵母におけるピリミジン生合成の異なる進化」.米国科学アカデミー紀要. 89 (19): 8966–70. Bibcode :1992PNAS...89.8966N. doi : 10.1073/pnas.89.19.8966 . PMC 50045. PMID 1409592 .
- ^ White RM、Cech J、Ratanasirintrawoot S、Lin CY、Rahl PB、Burke CJ、et al. (2011 年 3 月)。「DHODH は神経堤と黒色腫における転写伸長を調節する」。Nature . 471 ( 7339 ) : 518–22。Bibcode : 2011Natur.471..518W。doi :10.1038/nature09882。PMC 3759979。PMID 21430780。
- ^ ab Liu S, Neidhardt EA, Grossman TH, Ocain T, Clardy J (2000年1月). 「抗増殖剤と複合体を形成したヒトジヒドロオロト酸脱水素酵素の構造」. Structure . 8 (1): 25–33. doi : 10.1016/S0969-2126(00)00077-0 . PMID 10673429.
- ^ Hail N、Chen P、Kepa JJ、Bushman LR、Shearn C (2010 年 7 月)。「ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼは、N-(4-ヒドロキシフェニル)レチナミド誘導性活性酸素種の生成とアポトーシスに必要である」。フリーラジカル生物学と医学。49 (1): 109–16。doi : 10.1016 / j.freeradbiomed.2010.04.006。PMC 2875309。PMID 20399851。
- ^ Ng SB、Buckingham KJ、Lee C、Bigham AW、Tabor HK、Dent KM、et al. (2010年1月)。「エクソーム配列決定によりメンデル遺伝病の原因が判明」。Nature Genetics . 42 (1): 30–5. doi :10.1038/ng.499. PMC 2847889. PMID 19915526 .
- ^ Fang J, Uchiumi T, Yagi M, Matsumoto S, Amamoto R, Saito T, et al. (2012年12月). 「ミラー症候群患者におけるジヒドロオロト酸脱水素酵素の変異によって引き起こされるタンパク質不安定性と機能的欠陥」Bioscience Reports . 32 (6): 631–9. doi :10.1042/BSR20120046. PMC 3497730 . PMID 22967083.
さらに読む
- Rowland P、Björnberg O、Nielsen FS、Jensen KF、Larsen S (1998 年 6 月)。「酵素反応生成物と複合体を形成した Lactococcus lactis ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ A の結晶構造は、その酵素機能に光を当てます」。Protein Science。7 ( 6 ): 1269–79。doi :10.1002/pro.5560070601。PMC 2144028。PMID 9655329。2008年12月 1 日にオリジナルからアーカイブ。
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)にあるジヒドロオロト酸+デヒドロゲナーゼ