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| 臨床データ | |
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| その他の名前 | O -デスメチルトラマドール; O -DSMT;オムニトラム |
| 薬物動態データ | |
| 代謝 | CYP3A4とCYP2B6 [1] |
| 消失半減期 | 6～8時間 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２ |
| モル質量 | 249.354 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
デスメトラマドール（INN）は、 O -デスメチルトラマドール（O -DSMT ）としても知られ、オピオイド 鎮痛剤であり、トラマドールの主な活性代謝物です。[2]トラマドールは、コデインと同様に肝臓酵素CYP2D6 [3]によって脱メチル化されてデスメトラマドールになります。そのため、コデインで見られる効果の変動と同様に、CYP2D6の活性が低い人は、トラマドールの鎮痛効果が低下する傾向があります。デスメトラマドール自体は鎮痛効果を誘発するために代謝される必要がないため、トラマドールとは異なり、CYP2D6活性が低い人でも使用できます。
薬理学
薬力学
(+)-デスメトラマドールはGタンパク質に偏ったμ-オピオイド受容体の完全作動薬である。[4] δ-およびκ-オピオイド受容体に対する親和性は比較的低い。[5]
デスメトラマドールの2つのエナンチオマーは、全く異なる薬理学的プロファイルを示します。[6] (+)-デスメトラマドールと(−)-デスメトラマドールは両方ともセロトニン再取り込み阻害剤としては不活性ですが、[7] (−)-デスメトラマドールはノルエピネフリン再取り込み阻害剤としての活性を保持しており、[8]そのため、親化合物と代謝物の両方の混合がトラマドールの複雑な薬理学的プロファイルに大きく寄与しています。複数の受容体標的は疼痛（特に神経障害性疼痛などの複雑な疼痛症候群）の治療に有益ですが、他のオピオイドと比較して薬物相互作用の可能性が高く、副作用に寄与する可能性もあります。
デスメトラマドールは、薬理学的に関連する濃度では、競合阻害を介してセロトニン5-HT 2C受容体の拮抗薬でもあります。 [9]これは、トラマドールの明らかな抗うつ特性がデスメトラマドールによって少なくとも部分的に媒介され、治療効果の持続期間が延長される可能性があることを示唆しています。
5-HT 2C受容体の阻害は、アゴメラチンおよびマプロチリンの抗うつ効果のメカニズムにおける示唆される要因です。デスメトラマドールは、そのプロドラッグであるトラマドールと比較して、潜在的な選択性と好ましい副作用プロファイルを備えているため、臨床使用に適していますが、患者を対象とした大規模な対照試験は実施されていません。
受容体が阻害されると、下流のシグナル伝達によってドーパミンとノルエピネフリンが放出され、受容体は気分、不安、摂食、生殖行動を著しく調節すると考えられています。5-HT 2C受容体は、線条体、前頭前野、側坐核、海馬、視床下部、扁桃体などでドーパミンの放出を調節します。 [10]
研究によると、自殺者の中には前頭皮質の5-HT 2C受容体の数が異常に多い人がいることが分かっています。 [11] 5-HT 2C拮抗薬であるアゴメラチンが効果的な抗うつ薬であるという証拠はまちまちです。[12]アゴメラチンによる5 -HT 2C 受容体の拮抗作用は、前頭皮質のドーパミンとノルエピネフリンの活動の増加をもたらします。
薬物動態
代謝物
デスメトラマドールは肝臓でCYP3A4およびCYP2B6を介して活性代謝物N 、 O -ジデスメチルトラマドールに代謝されます。トラマドールの不活性代謝物 N -デスメチルトラマドールは CYP2D6 によって活性代謝物 N、O -ジデスメチルトラマドールに代謝されます。
歴史
デスメトラマドールの歴史は、本質的には製薬業界におけるその発見と開発と結びついています。この歴史は、1970 年代後半にドイツに拠点を置く著名な製薬会社 Grünenthal GmbHの研究室で行われた合成から始まります。
この革新的な合成により、デスメトラマドールは薬理学的存在として誕生しました。その前身であるトラマドールは、1980 年代初頭にさまざまなブランド名で世界の医薬品市場に導入され、二重作用を持つ鎮痛剤として採用されましたが、デスメトラマドールはトラマドールの代謝から得られる重要な代謝物として登場しました。
薬理学の分野では、デスメトラマドールはそのユニークな薬理学的プロファイルで注目を集めました。研究者や医療専門家は、その独特の特性と有用性を認識しました。この認識は、トラマドールの有効性がCYP2D6酵素活性の個人差によって左右されるケースで特に重要でした。今日、デスメトラマドールは医薬品業界の注目すべき要素として位置づけられており、疼痛管理と薬理遺伝学に関する貴重な洞察を提供しています。
社会と文化
娯楽目的の使用
デスメトラマドールはクリプトンと呼ばれる混合物で販売されており、粉末状のクラトム葉（ミトラギナ・スペシオサ）として販売されている。クリプトンは2010年から2011年にかけてスウェーデンで少なくとも9件の過剰摂取による事故死と関連があると報告されている。[13] [14] [15]
医療用途
デスメトラマドールは、娯楽用のデザイナードラッグとして最初に注目を集めた化合物としては珍しく、医療用の新しい鎮痛剤として再評価されている。広く使用されている鎮痛剤トラマドールの活性代謝物としてよく研究された薬理学と毒性学は、より構造的に新しい代替物よりも優れている。ヒト臨床試験では、オキシコドンやフェンタニルなどの薬物と同様の鎮痛効果があり、呼吸抑制が少なく、比較的良好な安全性プロファイルを示すことが示された。 [16] [4]
合法性
イギリス
デスメトラマドールは2013年2月26日に英国でクラスAの薬物に指定された。[17]
参照
参考文献
- ^ トラマドールの薬物動態、PharmGKB
- ^ Sevcik J、Nieber K 、 Driessen B、Illes P (1993 年 9 月)。「中枢鎮痛薬トラマドールとその主要代謝物 O-デスメチルトラマドールのラット青斑ニューロンに対する影響」。British Journal of Pharmacology。110 ( 1 ): 169–76。doi :10.1111/ j.1476-5381.1993.tb13788.x。PMC 2175982。PMID 8220877。
- ^ Borlak J、Hermann R、Erb K、Thum T (2003年11月)。「迅速かつ簡単なCYP2D6遺伝子型判定アッセイ - 鎮痛剤トラマドールのケーススタディ」。代謝。52 ( 11 ) : 1439–43。doi :10.1016/s0026-0495(03)00256-7。PMID 14624403 。
- ^ ab Zebala JA、Schuler AD、Kahn SJ、Maeda DY (2019)。「デスメトラマドールはGタンパク質に偏ったµオピオイド受容体作動薬として同定された」。Frontiers in Pharmacology。10 : 1680。doi : 10.3389 / fphar.2019.01680。PMC 7025522。PMID 32116679。
- ^ Potschka H, Friderichs E, Löscher W (2000 年 9 月). 「ラットのてんかんキンドリングモデルにおけるトラマドール、そのエナンチオマー、およびその M1 代謝物の抗けいれん作用とけいれん誘発作用」. British Journal of Pharmacology . 131 (2): 203–12. doi :10.1038/sj.bjp.0703562. PMC 1572317. PMID 10991912 .
- ^ Garrido MJ、Valle M、Campanero MA、Calvo R、Trocóniz IF (2000 年 10 月)。「ラットにおけるオピオイド作動薬 (+)-O-デスメチルトラマドールとモノアミン再取り込み阻害剤 (-)-O-デスメチルトラマドールの生体内抗疼痛相互作用のモデル化」。The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics。295 ( 1): 352–9。PMID 10992001 。
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- ^ Zebala JA、Searle SL、Webster LR、Johnson MS、Schuler AD、Maeda DY、Kahn SJ（2019年10月）。「デスメトラマドールは、代謝障害を伴わずにトラマドールの安全性と鎮痛プロファイルを備えている：連続ランダム化二重盲検プラセボおよび実薬対照試験」。The Journal of Pain。20（10）：1218–1235。doi ：10.1016 / j.jpain.2019.04.005。PMC 6790288。PMID 31005596。
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