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ナトリウム利尿ペプチドは、心血管系の調節に重要な役割を果たすホルモン分子です。これらのホルモンは 1980 年代に初めて発見され、非常に強力な利尿作用、ナトリウム利尿作用、血管拡張作用があることがわかりました。ナトリウム利尿ペプチドには、心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP)、脳性ナトリウム利尿ペプチド (BNP)、C 型ナトリウム利尿ペプチド (CNP)の 3 つの主な種類があります。[1] 2 つのマイナーホルモンには、腎臓で処理されANP と同じ遺伝子によってコードされるウロジラチン(URO) と、グリーンマンバの毒の分離によって発見されたデンドロアスピス NP (DNP)があります。 [2]これらは心不全時に活性化されるため、心臓とその組織の保護に重要です。[1]
さらに、3つのナトリウム利尿ペプチド受容体があります：ナトリウム利尿ペプチド受容体A（NPR-A）、ナトリウム利尿ペプチド受容体B（NPR-B）、およびナトリウム利尿ペプチド受容体C（NPR-C）。NPR-AとNPR-Bは、細胞内メッセンジャーとして環状グアノシン一リン酸（cGMP）を使用します。NPR-AはANPとBNPに選択的に結合し、NPR-BはCNPに選択的に結合します。[1]当初はシグナル伝達活性がないと考えられていましたが、NPR-Cは、Giαサブユニットを使用して環状アデノシン一リン酸（cAMP）を阻害し、 Giβγサブユニットを使用してホスホリパーゼC-βを活性化することが現在では考えられています。3つのナトリウム利尿ペプチドANP、BNP、およびCNPはNPR-Cに結合できますが、ANPとCNPに対してより親和性があります。ナトリウム利尿ペプチドは、細胞膜上に存在する酵素ネプリライシンによって分解されると、その活性を失います。 [1]
起源
ナトリウム利尿ペプチドの存在は、50年以上前に重要な細胞生物学的観察によって予測されていました。心房細胞には高度に発達したゴルジ体ネットワークと球状顆粒が含まれていることがわかり、一方、心房のバルーン膨張はイヌの排尿増加と相関していました。[3] De Boldと同僚はこれらの研究を結び付け、腎臓のナトリウムと水の分泌を刺激することによって作用する最初のナトリウム利尿ペプチドを発見しました。その後まもなく、ナトリウム利尿、利尿、および/または平滑筋弛緩作用を持つ心房ペプチドが精製され、配列決定されました。[3] 1980年代には、特にde Boldらによる1981年の研究により、ラットにラットの心房組織の抽出物を与えると血圧が急速に低下し、排尿が増加することを発見したため、ナトリウム利尿ペプチドの研究が増加しました。[1]この作用を引き起こす分子を特定するために、最終的に心房性ナトリウム利尿ペプチド、またはANPとして知られるようになるさまざまな構造が発見されました。神川と松尾は、ヒト心房組織から単離したタンパク質を用いてα-hANPの完全なアミノ酸配列を決定した。 [1]彼らは、1988年と1990年にそれぞれ豚の脳からBNPとCNPを単離し、同定することに成功した。[1]
最初のホルモンは、最も一般的には心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）と呼ばれ、2番目のホルモンであるB型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）は、以前は脳性ナトリウム利尿ペプチドとして知られていましたが、現在では心不全の人の心室と関連付けられることが多くなっています。 [3] 3番目のホルモンであるC型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は、ブタの脳から単離され、平滑筋を弛緩させることができました。3つのホルモンは同様の構造的構成を共有していますが、異なる遺伝子に由来しています。[3]これらの予備的発見により、これらの分子の遺伝子構成と制御メカニズムを確立するためのさらなる調査が行われました。
アプリケーション
機構
ナトリウム利尿ペプチドとその受容体は、血圧のコントロールや骨の成長促進など、体にさまざまな効果をもたらします。各ペプチドは独自の効果を持ち、特定の受容体と相互作用します。科学者は、特定のナトリウム利尿ペプチドまたは受容体を除去したマウスを研究することで、これらの効果を観察しました。[3]
ナトリウム利尿ペプチドは、血圧、体液と電解質のバランス、心血管機能の調節など、幅広い生理学的効果を持っています。 [1]また、血管リモデリング、炎症、アポトーシスの調節にも関与しています。ナトリウム利尿ペプチドの主な臨床応用の1つは、心不全の診断と管理です。心不全患者ではANPとBNPのレベルの上昇がよく見られ、この疾患の診断と予後のバイオマーカーとして使用できます。[1]
C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）は主にNPR-Bと相互作用し、細胞内のcGMP濃度の上昇を引き起こします。このプロセスは、組織のリモデリング、肺高血圧症および線維症の軽減、長骨の成長の刺激など、いくつかの生理学的効果をもたらします。[1] CNPは血管内皮細胞に高濃度で存在し、血管拡張作用を通じて血管緊張の調節に重要な役割を果たします。さらに、CNPは血管平滑筋に対する抗増殖効果と、ヒト冠動脈平滑筋細胞の移動に対する阻害効果があることが示されています。[1]
生物学的効果と用途
マウスの研究は、研究者が高血圧症の予防におけるANPの重要な役割を理解するのに役立っています。ANP欠損マウスを研究したところ、塩分を過剰に摂取すると高血圧の兆候が見られました。[1]同様に、ANPの受容体であるNPR-Aをノックアウトしたマウスも高血圧を示し、利尿剤に対する反応が低下しました。これは、ANPが血圧と体液バランスの調節に不可欠であることを示唆しています。[1]興味深いことに、血管の内皮細胞でNPR-Aを特異的にノックアウトすると、マウスの血漿量が増加しました。これは、ANPがこれらの細胞の血管の透過性を高めることで体液バランスを調節している可能性があることを示唆しています。これらの知見は、ANPとその受容体であるNPR-Aがマウスの血圧と体液バランスの調節に不可欠であることを示しています。[1]
ナトリウム利尿ペプチド（NP）の生物学における最近の進歩により、「デザイナー」NPが開発されました。これらのペプチドは、より小さな天然分子と比較して表面積が大きいため、オフターゲット効果を最小限に抑えながら特定の受容体を活性化するのに適しています。[2]ペプチドの酵素分解を阻害すると内因性ペプチドを増強できますが、最適な受容体刺激を達成するには不十分な場合があります。したがって、特定の特性を持つデザイナーペプチドは、既存の治療法を改善するための新しい戦略になる可能性があります。[2] 3つのデザイナーNPがバイオエンジニアリングされ、細胞ベースのアッセイと心不全の動物モデルでテストされ、薬理毒性研究を受け、臨床試験のFDA承認を受けました。[2]
ナトリウム利尿ペプチドは、血圧を調節するレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS） の活動を阻害することができます。研究では、ANPがレニン分泌とアルドステロン産生を抑制できることが示されています。さらに、ナトリウム利尿ペプチドは、体の「闘争または逃走」反応を制御する交感神経系（SNS）を抑制します。 [1]ナトリウム利尿ペプチドと、水分バランスを調節するホルモンであるバソプレシンとの関係は、ANPがバソプレシンシグナル伝達を抑制できることを示した研究を通じて発見されました。研究者たちは、この関係をよりよく理解するために取り組んでいます。動物実験では、心臓機能と血流を改善するために、バソプレシン受容体拮抗薬をBNPと一緒に使用できる可能性が示されています。[1]
B型ナトリウム利尿ペプチド（BNP）とそのプロホルモンであるNT-proBNPは、心不全の診断に特に有用です。なぜなら、心不全の重症度に応じて血中濃度が上昇するからです。[3] BNPとNT-proBNPの迅速検査は、息切れの原因が心臓関連か肺関連かを区別するのにも役立ちます。NT-proBNP濃度を長期にわたってモニタリングすることで、将来的に心不全や心血管疾患を発症するリスクに関する重要な情報を得ることができます。[3]
呼吸困難の原因が心臓か肺かを見分けるのは難しい場合があります。しかし、多くの場合、X線検査や血液検査などの検査で明らかになります。[3] BNPとNT-proBNPの迅速検査でも、問題が心臓か肺かがわかりますが、特定の肺の問題によってNPレベルが上昇することもあります。このため、心不全以外の場合でもBNPレベルが高くなることがあります。[3]
主な種類
心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP)
ANPを作るヒト遺伝子はNPPAと呼ばれ、1番染色体の1p36.21にあります。遺伝子は約2キロベースの長さで、エクソンと呼ばれる3つの部分とイントロンと呼ばれる2つの部分があります。この遺伝子のmRNAは、アミノ酸と呼ばれる151個の部分を持つプレプロANPと呼ばれるタンパク質を作ります。[3]最初の25個の部分が除去されて、心房顆粒に蓄えられるプロANPと呼ばれる126個の部分からなるタンパク質が生成されます。体がANPを必要とすると、コリン（酵素）がプロANPを分解して、28個のアミノ酸からなる活性型のANPを作ります。[3]
脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）
BNP は最初にブタの脳組織で発見されましたが、後に心臓に豊富に存在することが分かりました (Mukoyama et al. 1991; Mukoyama et al. 1990)。BNP をコードするヒト遺伝子はNPPB (GeneID 4879) と呼ばれ、1 番染色体の 1p36.2 にあります。マウスでは、NPPb は 4 番染色体にあります。[3] NPPB には 3 つのエクソンと 2 つのイントロンがあり、そのプレプロ BNP は 134 個のアミノ酸で構成されています。これには 26 個のアミノ酸のシグナル配列と、それに続くプロ BNP を含む 108 個のアミノ酸が含まれます。ANP とは異なり、BNP の配列は異なる種間で類似していません。[3]
C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）
ナトリウム利尿ペプチド CNP は、当初ブタの脳抽出物から発見されました。CNP のほとんどは脳に存在しますが、軟骨細胞や血管内皮細胞にも存在します。ヒトの CNP 遺伝子 (NPPC) は、ANP や BNP の遺伝子とは対照的に、染色体 2 に位置し、わずか 2 つのエクソンと 1 つのイントロンで構成されています。[3] CNP 遺伝子は、マウスでも染色体 2 にあります。NPPC によって生成される 126 アミノ酸長のタンパク質には、23 アミノ酸のシグナル配列と、103 アミノ酸のプロ CNP セグメントがあります。[3]
参照
参考文献
- ^ abcdefghijklmnopqrs 桑原 浩一郎 (2021-11-01). 「心不全におけるナトリウム利尿ペプチドシステム：診断と治療への影響」.薬理学と治療. 227 :107863 . doi : 10.1016/j.pharmthera.2021.107863 . ISSN 0163-7258.
- ^ abcd Sangaralingham, S Jeson; Kuhn, Michaela; Cannone, Valentina; Chen, Horng H; Burnett Jr, John C (2022年8月25日). 「心不全におけるナトリウム利尿ペプチド経路：さらなる治療の可能性」. Cardiovascular Research . 118 (18): 3416–3433 – Oxford Academic経由.
- ^ abcdefghijklmno Potter, Lincoln R.; Yoder, Andrea R.; Flora, Darcy R.; Antos, Laura K.; Dickey, Deborah M. (2009), Schmidt, Harald HHW; Hofmann, Franz; Stasch, Johannes-Peter (eds.)、「ナトリウム利尿ペプチド：その構造、受容体、生理機能および治療への応用」、cGMP：ジェネレーター、エフェクターおよび治療への影響、実験薬理学ハンドブック、第191巻、第191号、ベルリン、ハイデルベルク：Springer、pp. 341–366、doi：10.1007/978-3-540-68964-5_15、ISBN 978-3-540-68964-5、PMC 4855512、PMID 19089336、2023-04-18取得
- ^ Pandit, Kaushik; Mukhopadhyay, Pradip; Ghosh, Sujoy; Chowdhury, Subhankar (2011 年 10 月 15 日)。「ナトリウム利尿ペプチド: 診断および治療での使用」。Indian Journal of Endocrinology and Metabolism。15 ( 8): S345-53。doi : 10.4103 / 2230-8210.86978。ISSN 2230-8210。PMC 3230091。PMID 22145138。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)のナトリウム利尿ペプチド