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コラーゲンVI （ColVI）は、主に骨格筋の細胞外マトリックスに関連するコラーゲンの一種です。[1] ColVIは筋肉機能の規則性を維持し、細胞膜を安定化します。[2]これは、細胞外マトリックス（ECM）に位置する連結されたマイクロフィラメントのユニークなネットワークの形成につながる複雑な多段階経路によって合成されます。ColVIは、軟骨細胞、ニューロン、筋細胞、線維芽細胞、心筋細胞など、多くの細胞タイプで重要な役割を果たしています。[3] ColVI分子は、α1（VI）、α2（VI）、およびα3（VI）の3つのアルファ鎖で構成されています。[4]これは、 COL6A1、COL6A2、COL6A3、COL6A4、COL6A5 、およびCOL6A6の6つの遺伝子によってコードされています。[3] α1(VI)とα2(VI)の鎖長は約1,000アミノ酸である。α3(VI)の鎖長はα1(VI)とα2(VI)の鎖長のおよそ3分の1であり、2,500から3,100アミノ酸の範囲内でいくつかのスプライスバリアントから構成されている。[5]
ColVIの最初の2つのα鎖サブユニットの分子量は140～150kDaで、3番目のポリペプチド鎖は分子量が250～300kDaと大きい。[5] ColVIは皮膚、肺、血管、角膜、椎間板にも存在する。また、末梢神経、脳、心筋、脂肪組織の一部も形成する。[5]
関数
コラーゲンVIは、どの組織で発現するかに応じて細胞内でさまざまな役割を果たします。ColVIは、細胞外マトリックスに安定性と構造的サポートを提供することで、ほとんどのタイプのコラーゲンに典型的な細胞内の機械的機能を維持します。ColVIは、基底膜のパールカンと相互作用することで、筋細胞が細胞外マトリックスと結合できるようにします。 [6] ColVIは細胞保護剤としても機能します。[3]
- ColVIは化学療法耐性調節因子として作用し、癌において重要な役割を果たしている。[5]
- ColVIは酸化ダメージとアポトーシスを阻害する。[3]
- ColVIは細胞分化とオートファジー機構を制御します。[3]
- 他のコラーゲン、プロテオグリカン、マトリリネアル、フィブロネクチン、糖タンパク質の助けを借りて、ColVIは皮膚の基底膜を細胞外マトリックスに固定します。[7]
さまざまな組織における発現
筋肉組織
ColVIは、筋肉の細胞外マトリックスの主要成分の1つです。筋線維内膜の基底膜の構築に不可欠な役割を果たすことが示されている。[8] 骨格筋におけるColVIの重要な役割は、ColVIをコードする遺伝子の変異が、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーやベツレムミオパチーなど、骨格筋の機能に影響を与える疾患を引き起こすという事実から明らかです。[9] [10] [11]筋細胞にColVIが存在しないと、オートファジー経路の調節に欠陥があるため、筋細胞の機能不全が発生します。[12] ColVIは、筋細胞生成の重要な成分でもあり、自己再生能力があることが示されています。[13]
神経組織
ColVIは中枢神経系と末梢神経系の両方で発現します。
中枢神経系
ColVIが脳に存在することは、もともと髄膜細胞で発見されました。[14] ColVIはアルツハイマー病の発症にも関連しています。[15] COL6A1遺伝子を持たないマウスをABペプチドで処理すると、野生型マウスと比較してアポトーシスが増加することが観察され、ColVIがABペプチドの毒性に対して神経保護の役割を果たしていることを示唆しています。[15]さらに、 UV誘発性アポトーシスの影響を分析した研究で見られるように、ColVIは神経系の他の部分で抗アポトーシスの役割を果たすことが示唆されています。[16]
末梢神経系
ColVIは末梢神経系のシュワン細胞によって発現される。[17]これは神経内膜、神経周膜、神経上膜の結合組織に存在している。[18] ColVIは、未熟なシュワン細胞が髄鞘形成細胞に分化し始めるときに発現することが示されており、ColVIがシュワン細胞の分化を制御する上で重要な役割を果たしていることを示唆している。[19] ColVIは末梢神経系の髄鞘形成においても重要な役割を果たしており、坐骨神経の適切な機能を維持している。[18]
脂肪組織
ColVIは白色脂肪組織の細胞外マトリックスでも重要な役割を果たしている。[20]白色脂肪組織の細胞外マトリックスにおけるColVIの欠乏は、肥満者に顕著に見られる分子特性につながる。[21]白色脂肪組織でColVIによって生成されるペプチドであるエンドトロフィンは、乳がん細胞の増殖を促進することが示されている。[22]さらに、脂肪由来幹細胞の治療的移植は、ColVIミクロフィブリルを分泌して組み立てることが示されている。[23]
膝機能におけるコラーゲンVIの役割
研究により、コラーゲンVIをコードする遺伝子の変異や欠失が、変形性股関節症、組織線維症、組織骨化、筋ジストロフィーなど、多くの筋骨格障害を引き起こす可能性があることが明らかになっています。マウスのCOL6A1遺伝子の欠失は、膝関節の骨と軟骨におけるコラーゲンVIの機能を決定するために使用されました。コラーゲンVIの欠如は膝関節の構造と形状に影響を与えましたが、軟骨の物理的性質に重大な影響はありませんでした。[24]
関連疾患
コラーゲンVIの欠陥は、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーおよびベツレムミオパチーに関連している。[1] [25] [26] [27]ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーに関連する 表現型は、ベツレムミオパチーに関連する表現型よりも通常重篤である。中程度の重症度の表現型を伴うコラーゲンVI関連ミオパチーのまれな症例が報告されている。[28] 全ゲノム配列決定により、これらの中間表現型は、 COL6A3遺伝子の変異によって引き起こされる未熟な翻訳終結コドン、およびナンセンス介在性崩壊によって引き起こされるN2末端ドメインのアミノ酸置換によって生じる可能性が高いことが明らかになっている。[28]ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーおよびベツレムミオパチー患者の筋組織生検サンプルでは、Beclin1およびVNIP3のタンパク質レベルが著しく低下しており、変異したColVIがオートファジー経路の調節に欠陥を引き起こすことが実証されています。[13]治療に有効な治療薬が存在しないことから、[27]世界的なレジストリは、これらの疾患を抱える人々と潜在的な臨床試験とのマッチングを促進することを目的としています。[29] 現在、これらの疾患の主な治療法は、手術と理学療法です。[30]
ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー
ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー（UCMD）は、主に骨格筋の機能に影響を及ぼす疾患である。UCMDはCOL6A1、COL6A2、COL6A3遺伝子の変異と関連している。[31] UCMDの最も一般的な遺伝パターンは常染色体劣性遺伝であるが、まれに常染色体優性遺伝パターンが観察される。[31]
症状
[31]
治療
ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー患者に対する最も一般的な治療法は理学療法であり、患部の関節の可動化と安定化に重点が置かれています。拘縮や脊柱側弯症を矯正するために外科的介入が必要になる場合もあります。[30]
ベツレムミオパチー
ベスレムミオパチーは、コラーゲンVI関連ミオパチーの中で最も軽度な形態です。関連症状には、靭帯の弛緩、乳児期の筋緊張低下、呼吸筋の衰弱による呼吸困難などがあります。ベスレムミオパチーは、約20万人に1人の割合で発症します。[32]
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さらに読む
- スパークス SE、キハノ＝ロイ S、ハーパー A、ルトコウスキー A、ゴードン E、ホフマン EP、ペゴラーロ E (2012-08-23)。 「先天性筋ジストロフィーの概要」。アダム MP、アーディンガー HH、パゴン RA、ウォーレス SE、ビーン LJ、スティーブンス K、雨宮 A、ランペ AK、フラニガン KM、ブッシュビー KM、ヒックス D (編)。遺伝子レビュー。シアトル: ワシントン大学。 NBK1291。