脳室周囲白質軟化症

脳室周囲白質軟化症
脳の側脳室と第三脳室の図。脳室周囲白質軟化症は、胎児や乳児の側脳室を取り囲む白質の死滅を伴います。(画像はグレイの解剖学、1918 年版より)
専門	小児科

脳室周囲白質軟化症（PVL ）は、側脳室付近の白質の壊死（多くの場合は凝固）を特徴とする白質脳損傷の一種である。^{[1] [2]}新生児や（まれに）胎児に影響を与える可能性があり、未熟児は新生児脳症のリスクが最も高く、この病気につながる可能性がある。影響を受けた人は一般的に運動制御障害やその他の発達遅延を示し、後年脳性麻痺やてんかんを発症することが多い。早産児の白質は、妊娠後期に白質の発達が起こり、妊娠30週頃に髄鞘形成プロセスが始まるため、特に脆弱である。^[3]

この脳の病理は、さまざまな名前（「脳ジストロフィー」、「虚血性壊死」、「脳室周囲梗塞」、「凝固壊死」、「白質軟化症」、「脳の軟化」、「脳室周囲白質梗塞」、「白質壊死」、「びまん性対称性脳室周囲白質脳症」）で説明され、ドイツの科学者によってより頻繁に使用されましたが、世界中に普及したのは、 1962年にBA BankerとJC Larrocheによって導入された脳室周囲白質軟化症という用語でした。PVLでは組織の軟化が見られないため、この用語は誤解を招く可能性があります。VlasyukとTumanov ^[4]は1985年にPVLに関する世界初のモノグラフを出版しました。 Vlasyuk (1981) は、視神経放線病変の発生率が高いことを初めて明らかにし、PVL は、古い壊死がさまざまな発達段階で PVL の新しい病巣に加わる可能性がある持続的なプロセスであることを実証しました。

形態形成の過程で、PVL の焦点は 1) 壊死、2) 吸収、3) グリオーシス瘢痕または嚢胞の形成という 3 つの段階を経ます。^[1]嚢胞は、混合壊死 (中央のコリクバシアと周辺部の凝固縁) を伴う、PVL の大きな合流焦点で発生します。焦点の周囲には、通常、脳白質の他の病変 (プロオリゴデンドロサイトの死、ミクログリオサイトとアストロサイトの増殖、腫れ、出血、毛細血管の喪失など) の領域が定義されます (いわゆる「拡散成分 PVL」)。ただし、壊死のない拡散病変は PVL ではありません。

患者の身体的または行動的特徴に基づいてPVLを特定することは、多くの場合不可能です。脳室周囲領域の白質は運動制御に大きく関与しているため、PVLの患者は運動障害を示すことがよくあります。しかし、健康な新生児（特に未熟児）は特定の運動タスクをほとんど実行できないため、早期の障害を特定するのは非常に困難です。^[5]個人の発達に伴い、PVLによって引き起こされる問題の領域と範囲が特定され始めますが、これらの問題は通常、最初の診断が下された後に発見されます。

症状の程度は白質損傷の程度に大きく依存します。軽微な損傷では軽微な障害や遅延しか生じませんが、重大な白質損傷は運動協調や臓器機能に深刻な問題を引き起こす可能性があります。最もよく見られる症状には、運動発達の遅れ、視覚障害、無呼吸、心拍数の低下、発作などがあります。

PVL に罹患した乳児の運動発達の遅れは、複数の研究で実証されています。^[6]発達の遅れの最も早い兆候の 1 つは、罹患乳児の脚の動きに見られ、生後 1 か月という早い時期から見られます。白質損傷のある乳児は、脚の関節の「緊密な連結」（すべて伸展またはすべて屈曲）が他の乳児（未熟児および正期産児）よりもはるかに長く続くことがよくあります。^[7]さらに、PVL の乳児は、同じ年齢の未熟児または正期産児と同じ睡眠、遊び、食事の姿勢をとることができない場合があります。^[6]これらの発達の遅れは、乳児期、小児期、成人期を通じて続く可能性があります。

未熟児は出生直後から視力障害や眼球運動障害を呈することが多い。しかし、健康な未熟児ではこれらの障害は「予測可能なパターンで」矯正され、受胎後36～40週までに満期児と同等の視力を持つようになる。PVLの乳児は、固定した物体をしっかりと見つめる能力や協調した眼球運動を行う能力が低下することが多い。^{[8]さらに、PVLの子供は}眼振、斜視、屈折異常を呈することが多い。

PVLの子供では発作の発生がしばしば報告されています。1995年から2002年の間に生まれた乳児を対象にしたイスラエルでの研究では、541人中102人、つまり18.7%のPVL患者に発作が発生しました。^[9]発作は、通常、病変の量が多い患者や、妊娠週数や出生体重が低い患者など、より重度のPVL症例で見られます。

PVL のリスクが最も高いと一般的に考えられているのは、未熟児や極低出生体重児です。体重 1,500 g (3.3 ポンド) 未満の乳児の約 3 ～ 4% が PVL を患い、妊娠 33 週未満で生まれた乳児 (ただし出産後 3 日以上生存) の 4 ～ 10% がこの疾患を患っていると推定されています。^[2] 妊娠性 CMV 感染も新生児に PVL を引き起こします。^[10]

PVLの発症には、（1）脳室周囲領域（脳室付近の白質）への血流または酸素流量の減少と、（2）神経系全体のニューロンを支える細胞であるグリア細胞の損傷という2つの主な要因が関与していると思われます。 ^{[9]これらの要因は特に未熟児で相互作用する可能性が高く、白質}病変の発症につながる一連の事象を引き起こします。

初期の低酸素症（酸素流量の低下）または虚血症（血流の低下）は、さまざまな理由で起こる可能性があります。胎児の血管は壁が薄いため、発達中の酸素供給が減少すると、脳室周囲領域に栄養分を供給する血管が十分な血流を維持できない可能性があります。^[2]さらに、胎児窮迫や帝王切開出産による低血圧により、発達中の脳への血流と酸素流量が減少する可能性があります。これらの低酸素性虚血性事象により、脳への栄養分の流れを調節する内皮細胞とグリア細胞のシステムである血液脳関門（BBB）が損傷する可能性があります。BBBが損傷すると、低酸素症のレベルがさらに高くなる可能性があります。あるいは、胎児発達中の母親の感染、胎児の感染、または新しく出産した乳児の感染によってBBBが損傷することもあります。未熟児は心血管系と免疫系が完全に発達していないため、これらの初期の障害に対して特にリスクがあります。

低酸素性虚血性障害または感染によって BBB が損傷すると、炎症反応と呼ばれる一連の反応が引き起こされます。損傷直後、神経系は「炎症誘発性」サイトカインを生成します。これは、障害に対する反応を調整するために使われる分子です。^[11]これらのサイトカインは発達中の脳にとって有毒であり、損傷した組織の特定の領域に反応しようとするそれらの活動は、元の障害の影響を受けなかった近くの領域に「傍観者損傷」を引き起こすと考えられています。^{[12]さらなる損傷は、虚血発作中に生成される化合物である}フリーラジカルによって引き起こされると考えられています。ニューロンに影響を与えるプロセスはグリア細胞にも損傷を引き起こし、近くのニューロンにサポートシステムがほとんどまたはまったくない状態にします。

PVL を引き起こす要因は他にもあると考えられており、研究者らは他の潜在的な経路を研究しています。2007 年のミラーらによる論文では、白質損傷は未熟児に限った症状ではないという証拠が示されています。先天性心疾患を持つ満期産児も「白質損傷の発生率が著しく高い」ことが示されています。^[13] ミラーが報告した研究では、先天性心疾患を持つ満期産児 41 人のうち、13 人 (32%) に白質損傷が見られました。

前述のように、新生児の白質損傷の兆候はほとんど見られないことが多い。医師は、極度の硬直や哺乳能力の低下を初期観察できる場合がある。PVLの予備診断は、多くの場合、画像技術を使用して行われる。ほとんどの病院では、未熟児は出生直後に超音波検査で脳損傷がないか調べられる。重度の白質損傷は頭部超音波検査で確認できるが、この技術の感度が低いため、白質損傷を見逃す可能性がある。磁気共鳴画像法（MRI）はPVLの特定に非常に効果的だが、特に困難な発育過程（反復または重度の感染症、または出生中または出生直後の既知の低酸素イベントを含む）を経ない限り、未熟児がMRIを受けることはまれである。^[5]リスクのある集団のスクリーニングに関するプロトコルやガイドラインを確立した機関や規制機関はないため、一般的に各病院または医師が、基本的な頭部超音波検査ではなく、より感度の高いMRIでどの患者をスクリーニングすべきか決定する。

PVL は神経画像検査で過剰診断されており、脳の他の白質病変は過小評価されています。PVL を、大脳半球の以下の主要な白質病変と区別することが重要です: 浮腫性出血性白質脳症 (OGL)、末梢神経膠症 (TG)、びまん性白質軟化症 (DFL)、皮質下白質軟化症 (SL)、脳室周囲出血性梗塞 (PHI)、脳内出血 (ICH)、多嚢胞性脳軟化症 (ME)、脳底下仮性嚢胞。脳の大脳半球のびまん性白質病変で、軟化を伴い、中心および皮質下領域に広がるものは、DFL、PHI、および ME である可能性が高いです。^[1]

早産を予防または遅らせることは、PVL のリスクを減らすための最も重要なステップと考えられています。早産を予防する一般的な方法には、セルフケア技術 (食事とライフスタイルの決定)、安静、処方された抗収縮薬などがあります。早産を回避すると、胎児はさらに成長し、PVL の発症中に影響を受けるシステムが強化されます。

出生前の健康に重点を置き、母親の定期的な健康診断を受けることで、PVLのリスクを大幅に減らすこともできます。妊娠中の母親の感染症を迅速に診断し治療することで、大きな炎症反応の可能性を減らすことができます。さらに、ステロイドによる感染症の治療（特に妊娠24～34週）は、PVLのリスクを減らすことが示されています。^[14]

また、母親のコカイン使用や母体胎児の血流変化を避けることでPVLのリスクを減らすことができるとも示唆されています。 ^[2]低血圧や乳児への血流減少は白質損傷を引き起こす可能性があります。

現在、PVL に処方される治療法はありません。実施されるすべての治療は、PVL の結果として発生する二次的な病状に対処するためのものです。脳室周囲領域の白質損傷はさまざまな障害を引き起こす可能性があるため、神経科医は PVL と診断された乳児を注意深く観察し、症状の重症度と範囲を判断する必要があります。

患者は通常、個別化された治療で治療されます。医師が臓器機能を観察し維持することは非常に重要です。治療を受けていない患者では内臓機能不全が起こる可能性があります。さらに、運動障害や筋緊張の増加は、個別化された理学療法や作業療法で治療されることが多いです。^[6]

胎児および新生児の脳は急速に変化し、発達している構造です。出生時には神経構造が発達中であり、接続も形成中であるため、成人の中枢神経系（CNS）の治療と保護に有効な多くの薬剤は乳児には効果がありません。さらに、成人に対する治療法の中には、発達中の脳に毒性があることが実際に示されているものもあります。^[5]

PVL患者の治療に承認された治療法はないが、神経系を保護するための治療法の開発に関する研究が盛んに行われている。研究者らは、虚血状態にさらされた患者の病変を最小限に抑えるための合成神経保護の可能性を調査し始めている。 ^[15]

PVL 患者の予後は、白質損傷の重症度と範囲によって異なります。比較的軽微な障害を示す子供もいれば、重大な障害や障害を示す子供もいます。

軽度の白質障害は、通常、わずかな発達の遅れや、姿勢、視覚システム、運動能力の障害として現れます。^{[6] [8]}多くの患者は、下半身の筋緊張と痙縮の増加を特徴とする痙性両麻痺^[2]を呈します。痙性両麻痺を伴うPVL患者の歩行は、歩行中に異常な屈曲パターンを示します。^[16]

重度の白質損傷を患う患者は、通常、より広範囲の脳損傷の兆候を示します。重度の PVL を患う乳児は、筋緊張が極度に高まり、発作が頻繁に起こります。小児および成人は四肢麻痺になる可能性があり、四肢すべての機能喪失または麻痺が見られます。

PVLの乳児の多くは、最終的に脳性麻痺を発症します。PVL患者のうち脳性麻痺を発症する人の割合は、研究ごとに大きく異なっており、推定値は20％から60％以上と報告されています。^{[2] [6]}この食い違いの理由の1つは、脳性麻痺の重症度に大きなばらつきがあることです。この範囲はPVLの重症度に対応しており、PVLの重症度もかなり変動する可能性があります。^[17]白質の損傷が大きいほど、脳性麻痺は重症になり、神経科医によってさまざまなサブタイプが特定され、診断されます。

PVLと脳性麻痺の程度は様々であるにもかかわらず、影響を受けた乳児は予測可能な形で脳性麻痺の兆候を示し始めるのが一般的です。通常、妊娠後期（受胎後28～40週）までにいくつかの異常な神経学的兆候（前述のものなど）が見られ、生後6～9か月までに脳性麻痺の明確な兆候が見られます。^[18]

PVL患者によく見られるが重篤なもう1つの症状は、てんかんの発症です。この2つの関連性は完全には明らかではありませんが、遺伝的要因と幼少期の環境要因の両方が関与しているようです。^[19]ある研究では、PVLの子供の47％がてんかんも患っており、そのうち78％が薬物療法では容易に管理できないタイプのてんかんであると推定されています。^[20]これらの患者の多くは、てんかんと診断される前に、何らかの発作、痙性両麻痺、またはより重篤な脳性麻痺を呈します。

残念ながら、PVL の頻度に関する人口ベースの研究は非常に少ない。前述のように、PVL の最も高い頻度は、未熟児、極低出生体重児に見られる。これらの乳児は典型的には病院のNICUで見られ、NICU の患者の約 4～20% が PVL に罹患している。^[21]大規模な剖検材料では、最も頻繁に検出された PVL は出生体重が 1500～2500 g の男児で、生後 6～8 日で死亡している。びまん性脳損傷と軟化 (びまん性白質軟化症、DFL) は、体重が 1500 g 未満の小児でより頻繁に見られる。しかし、PVL は DFL ではない。^[1]

動物モデルは、PVLの治療法の改善やPVLのより完全な理解のために頻繁に使用されています。白質病変があり発作を起こすラットモデルが開発されており、PVLの研究には他のげっ歯類も使用されています。これらの動物モデルは、PVLの予防と治療における新薬の潜在的な有効性を調べるために使用できます。^[15]

現在の臨床研究は、PVLの進行と病理を理解することを目的とした研究から、PVLの発症を予防するためのプロトコルの開発まで多岐にわたります。多くの研究がPVL患者の転帰の傾向を調べています。Hamrickらによる最近の研究では、嚢胞性脳室周囲白質軟化症（嚢胞の発達を伴う特に重篤なPVL ）が乳児の発達転帰に及ぼす役割を検討しました。^[22]

進行中のその他の臨床研究は、PVL の予防と治療を目的としています。神経保護剤の試験、早産の予防、白質損傷の軽減に有効な薬剤の検討などの臨床試験はすべて、現在NIHの資金援助を受けています。^[要出典]