セリシクリブ

セリシクリブ
名前
	推奨されるIUPAC名 ( 2R )-2-{[6-(ベンジルアミノ)-9-(プロパン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]アミノ}ブタン-1-オール
	その他の名前ロスコビチン；CYC202
識別子
CAS番号	186692-46-6 Y ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
ケムブル	ChEMBL14762 N ;
ケムスパイダー	140922 N ;
IUPHAR/BPS	6035;
メッシュ	ロスコビチン
PubChem CID	160355;
ユニ	0ES1C2KQ94 N ;
CompToxダッシュボード（EPA）	DTXSID20171928;
	InChI InChI=1S/C19H26N6O/c1-4-15(11-26)22-19-23-17(20-10-14-8-6-5-7-9-14)16-18(24-19) 25(12-21-16)13(2)3/h5-9,12-13,15,26H,4,10-11H2,1-3H3,(H2,20,22,23,24)/t15-/m1/s1 N キー: BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N N ; InChI=1/C19H26N6O/c1-4-15(11-26)22-19-23-17(20-10-14-8-6-5-7-9-14)16-18(24-19)25(12-21-16)13(2)3/h5-9,12-13,15,26H,4,10-11H2,1-3H3,(H2,20,22,23,24)/t15-/m1/s1 キー: BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOBS;
	笑顔 CC[C@H](CO)NC1=NC(=C2C(=N1)N(C=N2)C(C)C)NCC3=CC=CC=C3;
物件
化学式	C 19 H 26 N 6 O
モル質量	354.458 g·mol −1
	特に明記されていない限り、データは標準状態（25 ℃[77 °F]、100kPa ）の材料について示されています。 N の検証( Y Nとは何ですか? ) インフォボックス参照

セリシクリブ（ロスコビチンまたはCYC202 ）は、薬理学的サイクリン依存性キナーゼ（CDK）阻害剤ファミリーに属する実験薬候補であり、CDK2、CDK7、CDK9などの複数の酵素標的を阻害することで、処理された細胞の細胞周期における増殖段階または状態を変化させます。セリシクリブはサイクラセル社によって開発されています。

これは、第II相用量設定多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。この試験の目的は、少なくとも1つのF508del-CFTR変異と2つの嚢胞性線維症の原因となる変異を持ち、緑膿菌に慢性的に感染している嚢胞性線維症の成人CF患者において、3日間の治療休止期間を挟んで4日間連続で経口投与されるロスコビチンの増量投与の安全性を評価することです。この試験には、治療群24名と対照群12名を含む36名の嚢胞性線維症患者が参加しました。^[¹^]

Seliciclib is being studied for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), Cushing's disease, leukemia, HIV infection, Parkinson's disease, herpes simplex infection, cystic fibrosis^[2] and the mechanisms of chronic inflammation disorders.

Seliciclib is a 2,6,9-substituted purine analog. Its structure in complex with CDK2 was determined in 1996.^[3] Seliciclib inhibits CDK2/E, CDK2/A, CDK7 and CDK9.^[4]

Clinical trials and lab tests

Cancer treatment

Seliciclib has been found to produce apoptosis in treated cancerous cells of non-small cell lung cancer (NSCLC) and other cancers. Seliciclib has previously undergone Phase IIa clinical trials, in 240 NSCLC patients as a combined dose with existing first- and second-line treatments.^[4]^[5] In the current APPRAISE trial, the research drug is undergoing Phase IIb clinical trial as a monotherapy for NSCLC in third-line patients.^[6] The side-effects reported in Phase I trials of seliciclib for NSCLC were "nausea, vomiting, transient elevations in serum creatinine and liver function parameters and transient hypokalemia".^[5]

Immunological disorders

Seliciclib is also in clinical trials for B-cell lymphomas, including multiple myeloma. Seliciclib has been shown to inhibit RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of the protein MCL1.^[7]^[8]

Seliciclib has been shown in vitro to induce apoptosis in neutrophil granulocytes.^[9] If this mechanism turns out to be safe, reliable and efficient in vivo, the drug could improve treatment of chronic inflammation diseases such as cystic fibrosis and arthritis. These are usually treated with glucocorticoids which often have serious side effects

Neurological therapies

神経系において、セリシクリブはミクログリアの活性化を抑制することが示されており^{[ 10 ]} 、脳虚血の動物モデルにおいてある程度の神経保護作用を示すことが報告されている^[¹¹^]^[¹²^]。さらに、多形性膠芽腫の治療においてテモゾロミドの抗腫瘍活性を高め、神経膠腫の治療選択肢の一つとして考えられている^[¹³^]。

抗ウイルス効果

セリシクリブは抗ウイルス剤としても有望である。HIVに感染した細胞を死滅させ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}^{[ 16 ]} 、単純ヘルペスウイルスの複製を阻害する^{[ 17 ]}^{[ 18 ] 。}

卵子の生成

セリシクリブは単為発生卵活性化を引き起こすことが示されている。しかし、異常な第二極体を形成し、異数体接合子が生じる可能性がある。卵活性化は通常カルシウム振動を伴うが、セリシクリブではこれは起こらない。セリシクリブは、成熟促進因子（MPF）の不活性化をもたらすタンパク質キナーゼを阻害することによって卵活性化を引き起こす。^{[ 19 ]}

腎肥大

セリシクリブは5/6腎摘出後の腎肥大を45%減少させる。^{[ 20 ]}

副作用

毎日服用すると耐えられないほどの重篤な副作用を引き起こす。副作用には低カリウム血症や肝酵素の上昇などがある。^{[ 21 ]}これらの副作用のため、セリシクリブは米国FDAの承認を受けていない。

参考文献

↑ 「嚢胞性線維症の成人被験者（少なくとも1つのF508del-CFTR変異を含む2つの嚢胞性線維症原因変異を有し、緑膿菌に慢性的に感染している）における（R）-ロスコビチンの安全性と効果を評価するための第II相用量設定多施設二重盲検プラセボ対照試験。36名のCF患者（治療群24名、対照群12名）を対象とした試験。ROSCO-CF」。2018年12月11日。
↑ Noel S、Faveau C、Norez C、Rogier C、Mettey Y、Becq F (2006)。「野生型、G551D、およびF508del嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子塩化物チャネルのサブマイクロモル親和性活性化剤としてのピロロ[2,3-b]ピラジン誘導体の発見」。J Pharmacol Exp Ther。319 ( 1 ) : 349–59。doi : 10.1124 / jpet.106.104521。PMID 16829626。S2CID 1554921。
↑ De Azevedo WF、Leclerc S、Meijer L、Havlicek L、Strnad M、Kim SH (1997)。「プリンアナログによるサイクリン依存性キナーゼの阻害：ロスコビチンと複合体を形成したヒトcdk2の結晶構造」。Eur J Biochem。243 ( 1–2 ) : 518–526。doi : 10.1111 / j.1432-1033.1997.0518a.x。PMID 9030780 。
1 2 「サイクラセル社、既治療非小細胞肺癌に対するセリシクリブの第IIb相ランダム化試験を開始」。BIOWIRE。2006年6月29日。
1 2 「サイクラセル社、2005年ASCOでセリシクリブ第IIa相試験の中間データを発表」ビジネスワイヤ。2005年5月15日。
↑ 「サイクラセル・ファーマシューティカルズ、2006年第2四半期の決算を発表」。ビジネスワイヤ。2006年8月14日。
↑ MacCallum DE、Melville J、Frame S、Watt K、Anderson S、Gianella-Borradori A、Lane DP、Green SR (2005)。「セリシクリブ（CYC202、R-ロスコビチン）は、RNAポリメラーゼII依存性転写の阻害とMcl-1のダウンレギュレーションにより、多発性骨髄腫細胞に細胞死を誘導する」。Cancer Research。65 （12）： 5399–5407。doi：10.1158 / 0008-5472.CAN- 05-0233。PMID 15958589。
↑ヌープール・ラジェ、シャジ・クマール、秀島照、アルド・ロッカロ、石塚賢二、安井博、白石紀彦、ダーミンダー・チョーハン、ニキル・C・ムンシ、サイモン・R・グリーン、ケネス・C・アンダーソン（2005年8月1日）。「小分子サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である Seliciclib (CYC202 または R-ロスコビチン) は、多発性骨髄腫における Mcl-1 の下方制御を介して活性を媒介します。」血。106 (3): 1042–1047。土井: 10.1182/blood-2005-01-0320。PMC 1895150。PMID 15827128。
↑ Rossi AG、Sawatzky DA、Walker A、Ward C、Sheldrake TA、Riley NA、Caldicott A、Martinez-Losa M、Walker TR、Duffin R、Gray M、Crescenzi E、Martin MC、Brady HJ、Savill JS、Dransfield I、Haslett C (2006)。「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は炎症細胞のアポトーシスを促進することにより炎症の解消を促進する」。Nature Medicine。12 ( 9 ) : 1056–1064。doi : 10.1038 / nm1468。PMID 16951685。S2CID 5875865。
↑Tomov N, Surchev L, Wiedenmann C, Döbrössy M, Nikkhah G (August 2019). "Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts". Experimental Neurology. 318: 135–144. doi:10.1016/j.expneurol.2019.04.013. PMID 31028828. S2CID 129946710.
↑Menn B, Bach S, Blevins TL, Campbell M, Meijer L, Timsit S (2010-08-12). Manzoni OJ (ed.). "Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models". PLOS ONE. 5 (8) e12117. Bibcode:2010PLoSO...512117M. doi:10.1371/journal.pone.0012117. ISSN 1932-6203. PMC 2920814. PMID 20711428.
↑Rousselet E, Létondor A, Menn B, Courbebaisse Y, Quillé ML, Timsit S (June 2018). "Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 38 (6): 1070–1084. doi:10.1177/0271678X17712163. ISSN 0271-678X. PMC 5998998. PMID 28569655.
↑Pandey V, Ranjan N, Narne P, Babu PP (2019-03-21). "Roscovitine effectively enhances antitumor activity of temozolomide in vitro and in vivo mediated by increased autophagy and Caspase-3 dependent apoptosis". Scientific Reports. 9 (1): 5012. Bibcode:2019NatSR...9.5012P. doi:10.1038/s41598-019-41380-1. ISSN 2045-2322. PMC 6428853. PMID 30899038.
↑Sadaie MR, Mayner R, Doniger J (January 2004). "A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics". Antiviral Research. 61 (1): 1–18. doi:10.1016/j.antiviral.2003.09.004. PMID 14670589.
↑Pumfery A, de la Fuente C, Berro R, Nekhai S, Kashanchi F, Chao SH (2006). "Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics". Curr Pharm Des. 12 (16): 1949–61. doi:10.2174/138161206777442083. PMID 16787240.
↑Agbottah E, de La Fuente C, Nekhai S, Barnett A, Gianella-Borradori A, Pumfery A, Kashanchi F (28 January 2005). "Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells". J. Biol. Chem. 280 (4): 3029–42. doi:10.1074/jbc.M406435200. PMID 15531588.
↑Schang LM, Rosenberg A, Schaffer PA (2000). "Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins". J. Virol. 74 (5): 2107–20. doi:10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000. PMC 111691. PMID 10666240.
↑Diwan P, Lacasse JJ, Schang LM (2004). "Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors". J. Virol. 78 (17): 9352–9365. doi:10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004. PMC 506918. PMID 15308730.
↑Doree M, Galas S (1994). "The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division". FASEB J. 8 (14): 1114–1121. doi:10.1096/fasebj.8.14.7958616. PMID 7958616. S2CID 3069118.
↑Yu, Alan S. L., Chertow, Glenn M., Luyckx, Valérie A., Marsden, Philip A., Skorecki, Karl, Taal, Maarten W., eds. (25 September 2019). Brenner & Rector's the kidney. Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-323-55085-7. OCLC 1122857051.
↑ル・トゥルノー C、フェーヴル S、ローランス V、デルバルド C、ベラ K、ジレ V、チャオ J、アーマー S、フレーム S、グリーン SR、ジャネラ・ボラドーリ A、ディエラ V、レイモンド E (2010 年 12 月)。「進行悪性腫瘍患者における新規経口サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるセリシクリブ（R-ロスコビチン）の第I相評価」。ヨーロッパ癌ジャーナル。46 (18): 3243–3250。土井: 10.1016/j.ejca.2010.08.001。ISSN 1879-0852。PMID 20822897。

[1] 「嚢胞性線維症の成人被験者（少なくとも1つのF508del-CFTR変異を含む2つの嚢胞性線維症原因変異を有し、緑膿菌に慢性的に感染している）における（R）-ロスコビチンの安全性と効果を評価するための第II相用量設定多施設二重盲検プラセボ対照試験。36名のCF患者（治療群24名、対照群12名）を対象とした試験。ROSCO-CF」。2018年12月11日。

[Discovery_of_pyrrolo[2,3-b]pyrazines_derivatives_as_submicromolar_affinity_activators_of_wild_type,_G551D,_and_F508del_cystic_fibrosis_transmembrane_conductance_regulator_chloride_channels.J_Pharmacol_Exp_Ther._2006_Oct;319(1):349-59.Noel_S,_Faveau_C,_Norez_C,_Rogier_C,_Mettey_Y,_Becq_F.-2] Noel S、Faveau C、Norez C、Rogier C、Mettey Y、Becq F (2006)。「野生型、G551D、およびF508del嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子塩化物チャネルのサブマイクロモル親和性活性化剤としてのピロロ[2,3-b]ピラジン誘導体の発見」。J Pharmacol Exp Ther。319 ( 1 ) : 349–59。doi : 10.1124 / jpet.106.104521。PMID 16829626。S2CID 1554921。

[frstr-3] De Azevedo WF、Leclerc S、Meijer L、Havlicek L、Strnad M、Kim SH (1997)。「プリンアナログによるサイクリン依存性キナーゼの阻害：ロスコビチンと複合体を形成したヒトcdk2の結晶構造」。Eur J Biochem。243 ( 1–2 ) : 518–526。doi : 10.1111 / j.1432-1033.1997.0518a.x。PMID 9030780 。

[PhaseIIbNSCLC-4] 1 2 「サイクラセル社、既治療非小細胞肺癌に対するセリシクリブの第IIb相ランダム化試験を開始」。BIOWIRE。2006年6月29日。

[ASCOData-5] 1 2 「サイクラセル社、2005年ASCOでセリシクリブ第IIa相試験の中間データを発表」ビジネスワイヤ。2005年5月15日。

[6] 「サイクラセル・ファーマシューティカルズ、2006年第2四半期の決算を発表」。ビジネスワイヤ。2006年8月14日。

[7] MacCallum DE、Melville J、Frame S、Watt K、Anderson S、Gianella-Borradori A、Lane DP、Green SR (2005)。「セリシクリブ（CYC202、R-ロスコビチン）は、RNAポリメラーゼII依存性転写の阻害とMcl-1のダウンレギュレーションにより、多発性骨髄腫細胞に細胞死を誘導する」。Cancer Research。65 （12）： 5399–5407。doi：10.1158 / 0008-5472.CAN- 05-0233。PMID 15958589。

[8] ヌープール・ラジェ、シャジ・クマール、秀島照、アルド・ロッカロ、石塚賢二、安井博、白石紀彦、ダーミンダー・チョーハン、ニキル・C・ムンシ、サイモン・R・グリーン、ケネス・C・アンダーソン（2005年8月1日）。「小分子サイクリン依存性キナーゼ阻害剤である Seliciclib (CYC202 または R-ロスコビチン) は、多発性骨髄腫における Mcl-1 の下方制御を介して活性を媒介します。」血。106 (3): 1042–1047。土井: 10.1182/blood-2005-01-0320。PMC 1895150。PMID 15827128。

[9] Rossi AG、Sawatzky DA、Walker A、Ward C、Sheldrake TA、Riley NA、Caldicott A、Martinez-Losa M、Walker TR、Duffin R、Gray M、Crescenzi E、Martin MC、Brady HJ、Savill JS、Dransfield I、Haslett C (2006)。「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤は炎症細胞のアポトーシスを促進することにより炎症の解消を促進する」。Nature Medicine。12 ( 9 ) : 1056–1064。doi : 10.1038 / nm1468。PMID 16951685。S2CID 5875865。

[10] Tomov N, Surchev L, Wiedenmann C, Döbrössy M, Nikkhah G (August 2019). "Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts". Experimental Neurology. 318: 135–144. doi:10.1016/j.expneurol.2019.04.013. PMID 31028828. S2CID 129946710.

[11] Menn B, Bach S, Blevins TL, Campbell M, Meijer L, Timsit S (2010-08-12). Manzoni OJ (ed.). "Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models". PLOS ONE. 5 (8) e12117. Bibcode:2010PLoSO...512117M. doi:10.1371/journal.pone.0012117. ISSN 1932-6203. PMC 2920814. PMID 20711428.

[12] Rousselet E, Létondor A, Menn B, Courbebaisse Y, Quillé ML, Timsit S (June 2018). "Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study". Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 38 (6): 1070–1084. doi:10.1177/0271678X17712163. ISSN 0271-678X. PMC 5998998. PMID 28569655.

[13] Pandey V, Ranjan N, Narne P, Babu PP (2019-03-21). "Roscovitine effectively enhances antitumor activity of temozolomide in vitro and in vivo mediated by increased autophagy and Caspase-3 dependent apoptosis". Scientific Reports. 9 (1): 5012. Bibcode:2019NatSR...9.5012P. doi:10.1038/s41598-019-41380-1. ISSN 2045-2322. PMC 6428853. PMID 30899038.

[14] Sadaie MR, Mayner R, Doniger J (January 2004). "A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics". Antiviral Research. 61 (1): 1–18. doi:10.1016/j.antiviral.2003.09.004. PMID 14670589.

[15] Pumfery A, de la Fuente C, Berro R, Nekhai S, Kashanchi F, Chao SH (2006). "Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics". Curr Pharm Des. 12 (16): 1949–61. doi:10.2174/138161206777442083. PMID 16787240.

[16] Agbottah E, de La Fuente C, Nekhai S, Barnett A, Gianella-Borradori A, Pumfery A, Kashanchi F (28 January 2005). "Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells". J. Biol. Chem. 280 (4): 3029–42. doi:10.1074/jbc.M406435200. PMID 15531588.

[17] Schang LM, Rosenberg A, Schaffer PA (2000). "Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins". J. Virol. 74 (5): 2107–20. doi:10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000. PMC 111691. PMID 10666240.

[Diwan-18] Diwan P, Lacasse JJ, Schang LM (2004). "Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors". J. Virol. 78 (17): 9352–9365. doi:10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004. PMC 506918. PMID 15308730.

[19] Doree M, Galas S (1994). "The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division". FASEB J. 8 (14): 1114–1121. doi:10.1096/fasebj.8.14.7958616. PMID 7958616. S2CID 3069118.

[20] Yu, Alan S. L., Chertow, Glenn M., Luyckx, Valérie A., Marsden, Philip A., Skorecki, Karl, Taal, Maarten W., eds. (25 September 2019). Brenner & Rector's the kidney. Elsevier Health Sciences. ISBN 978-0-323-55085-7. OCLC 1122857051.

[21] ル・トゥルノー C、フェーヴル S、ローランス V、デルバルド C、ベラ K、ジレ V、チャオ J、アーマー S、フレーム S、グリーン SR、ジャネラ・ボラドーリ A、ディエラ V、レイモンド E (2010 年 12 月)。「進行悪性腫瘍患者における新規経口サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるセリシクリブ（R-ロスコビチン）の第I相評価」。ヨーロッパ癌ジャーナル。46 (18): 3243–3250。土井: 10.1016/j.ejca.2010.08.001。ISSN 1879-0852。PMID 20822897。

[

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[ 10 ]

[

[

[

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ] 。

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]