伝達不均衡テスト

遺伝学において、伝達不均衡検定（TDT ）は、遺伝マーカーと形質の間の遺伝的連鎖の存在を調べる家族ベースの関連検定として、 Spielman、McGinnis、Ewens（1993）^{[1]によって提案されました。これは}、McNemarの検定の応用です。

TDT の特異性は、遺伝的関連性が存在する場合にのみ遺伝的連鎖を検出することです。遺伝的関連性は集団構造によって引き起こされる可能性がありますが、遺伝的連鎖は影響を受けないため、TDT は集団構造の存在に対して堅牢です。

まず、家族が3人組（両親2人と罹患した子供1人）で構成される場合のTDTについて説明します。この説明は、Spielman、McGinnis、Ewens（1993）で使用されている表記法に従います。^[1]

TDT は、ヘテロ接合性の親から影響を受けた子孫への対立遺伝子の過剰伝達を測定します。影響を受けたn 人の子孫には2 n人の親がいます。これらは、ある遺伝子座における伝達された対立遺伝子M ₁と伝達されない対立遺伝子M ₂で表すことができます。データを 2 x 2 の表にまとめると、次のようになります。

TDTの導出は、ヘテロ接合性の親（合計数b + c）のみを使用する必要があることを示しています。TDTは、割合が⁠b/b + c⁠と⁠ｃ/b + c⁠ は確率(0.5, 0.5)と互換性があります。この仮説は、自由度が 1 の二項検定 (漸近的にカイ二乗検定) を使用して検証できます

$${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {[b-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}+{\frac {[c-(b+c)/2]^{2}}{(b+c)/2}}={\frac {(bc)^{2}}{b+c}}}$$

この検定の導出は、集団遺伝学モデルを使用して、上記の表にある量a、b、c、dの期待される割合を取得することです。特に、ほぼすべての疾患モデルにおいて、 bとcの期待される割合は同一であることがわかります。この結果から、これらの割合が等しいかどうかを検定するために二項検定（漸近的にはχ ²）を使用する理由がわかります。

一方、このようなモデルでは、比率a、b、c、d が周辺確率の積に等しくないことも示せます。この文を言い換えると、伝達される対立遺伝子の型は、一般に、伝達されない対立遺伝子の型から独立していないということになります。その結果、同質性/独立性のχ ²検定では適切な仮説が検定されず、したがってヘテロ接合性の親のみが含まれます。 ${\displaystyle {\tfrac {a+b}{2n}}、{\tfrac {c+d}{2n}}}$${\displaystyle {\tfrac {a+c}{2n}}、{\tfrac {b+d}{2n}}。}$

TDT は、トリオの場合以外にも簡単に拡張できます。Spielman、McGinnis、Ewens (1993) の表記法に従います。^[1]合計h 人のヘテロ接合性の親を考えます。異なる子供への伝達は独立しているという事実を利用します。情報は、次の 3 つのカテゴリにまとめることができます。

• i =両方の子にM _1を伝達する親の数。
• h − i − j = 1人の子供にM _{1を伝達し、別の子供に}M _2を伝達する親の数。
• j =両方の子にM _{2 を}伝達する親の数。

前の段落の表記法を使用すると次のようになります。

$${\displaystyle {\begin{aligned}b&=2i+(hij)=h+ij\\c&=2j+(hij)=h-i+j\end{aligned}}}$$

カイ二乗検定統計量は次のようになります。

$${\displaystyle \chi _{tdt}^{2}={\frac {4(ij)^{2}}{h}}.}$$

^{1985 年に Blackwelder と Elston [2]}が提案した、より伝統的な (少なくとも TDT が提案された当時は) 連鎖テストとの比較は有益です。Blackwelder と Elston のアプローチでは、血統的に同一のハプロタイプの総数 (平均ハプロタイプ共有) を使用します。この測定では、マーカーの対立遺伝子状態は無視され、親が同じ対立遺伝子を両方の罹患児に伝達した回数と、異なる対立遺伝子が伝達された回数を単純に比較します。検定統計量は次のとおりです。

$${\displaystyle \chi _{hs}^{2}={\frac {(2i+2j-h)^{2}}{h}}.}$$

連鎖がないという帰無仮説の下では、（i、h − i − j、j）の期待される割合は（0.25、0.5、0.25）である。自由度2の単純なカイ2乗統計量を導くことができる。

$${\displaystyle \chi _{total}^{2}={\frac {(ih/4)^{2}}{h/4}}+{\frac {(hijh/2)^{2}}{ h/2}}+{\frac {(jh/4)^{2}}{h/4}}=\chi _{tdt}^{2}+\chi _{hs}^{2}.}$$

合計統計値（自由度 2）は、2 つの独立した要素の合計であることが明確に示されています。1 つは従来のリンク指標であり、もう 1 つは TDT 統計値です。

さらに最近では、Wittkowski KM、Liu X. (2002/2004) ^[3]は、帰無仮説の下での漸近的性質は同等であるものの、いくつかの代替案の下でより強力になるTDTの修正を提案した。

この修正の動機となるアイデアは、両親から子供への両方の対立遺伝子の伝達は独立しているが、他の子の遺伝的または環境的共変量の浸透率への影響は、同じ子供に伝達された両方の対立遺伝子について同じであるという事実である。この状況は、たとえば、遺伝子マーカーがヘテロ接合性の個人に対して強い選択を伴う疾患座にリンクされている場合に重要になる可能性がある。この観察は、統計モデルを独立した伝達のセットから独立した子供のセットに移行することを示唆している（症例対照関連検定における対応する問題については、Sasieni（1997）^[4]を参照）。この観察は、リンクがないという帰無仮説の下での分布には影響しないが、一部の疾患モデルでは、より強力な検定を設計することを可能にする。

この修正された TDT テストでは、子供は親のタイプによって層別化され、修正されたテスト統計は次のようになります。

$${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {{\bigl (}[n_{\rm {PQ}}-n_{\rm {QQ}}]_{\rm {PQ\sim QQ}}+2\times [n_{\rm {PP}}-n_{\rm {QQ}}]_{\rm {PQ\sim PQ}}+[n_{\rm {PP}}-n_{\rm {PQ}}]_{\rm {PP\sim PQ}}{\bigr )}^{2}}{[n_{\rm {PQ}}+n_{\rm {QQ}}]_{\rm {PQ\sim QQ}}+4\times [n_{\rm {PP}}+n_{\rm {QQ}}]_{\rm {PQ\sim PQ}}+[n_{\rm {PQ}}+n_{\rm {PP}}]_{\rm {PP\sim PQ}}}}}$$

ここで、PQ 型と QQ 型の親から生まれた PQ 型の子の数です。 ${\displaystyle [n_{\rm {PQ}}]_{\rm {PQ\sim QQ}}}$

ビーグル

• Ewens WJ、Spielman RS (2005)。「有意なTDTの重要性とは?」Hum. Hered . 60 (4): 206–10. doi :10.1159/000090544. PMID  16391488。
• Spielman RS、Ewens WJ (1998 年 2 月)。「関連性の存在下での連鎖の同胞テスト: 同胞伝達/不均衡テスト」。Am J Hum Genet。62 (  2 ) : 450–8。doi : 10.1086/301714。PMC 1376890。PMID  9463321。
• Spielman RS、Ewens WJ (1996 年 11 月)。 「連鎖不平衡と関連性を 調べるための TDT およびその他の家族ベースのテスト」。Am J Hum Genet。59 ( 5): 983–9。PMC 1914831。PMID  8900224。
• Ewens WJ、 Spielman RS (1995 年 8 月) 。「伝達/不均衡テスト: 歴史、細分化、混合」。Am J Hum Genet。57 ( 2): 455–64。PMC 1801556。PMID   7668272 。
• McGinnis RE、Ewens WJ、Spielman RS (1995)。「TDT は希少疾患における連鎖と連鎖不平衡を明らかにする」。Genet Epidemiol . 12 (6): 637–40. doi :10.1002/gepi.1370120619. PMID  8787986。