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| エイリアス | CYP2R1、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーRメンバー1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：608713; MGI : 2449771;ホモロジーン: 75210;ジーンカード：CYP2R1; OMA :CYP2R1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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CYP2R1はシトクロムP450 2R1であり、主要なビタミンD 25-ヒドロキシラーゼである酵素である。[5] [6]ヒトでは、染色体11p15.2に位置するCYP2R1遺伝子によってコードされている。[7]肝臓の小胞体で発現し、 25-ヒドロキシビタミンDの形成を触媒することでビタミンDの活性化の第一段階を実行する。 [8]
ビタミンD 25-ヒドロキシラーゼ活性は、他のシトクロムP450酵素、特にミトコンドリアに存在するCYP27A1にも存在します。[8] [9]
関数
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CYP2R1はシトクロムP450スーパーファミリー酵素の一員である。 [10]シトクロムP450タンパク質は、薬物代謝やコレステロール、ステロイド、その他の脂質の合成に関わる多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。[10]
CYP2R1 は肝臓の小胞体（ミクロソーム分画）に存在します。25-ヒドロキシラーゼ活性があり、コレカルシフェロール（ビタミン D 3）をビタミンの主要循環型であるカルシフェジオール（25-ヒドロキシビタミン D 3 、カルシジオールとしても知られています）に変換します。 [8] [9] CYP2R1 は、食事由来のエルゴカルシフェロール（ビタミン D 2）を 25-ヒドロキシビタミン D 2（エルカルシジオール）に水酸化します。[8] これらの 25-ヒドロキシ化ビタミン D 型は、25(OH)D として知られ、血液中のビタミン D 結合タンパク質に強く結合し、ビタミン D の主要な循環型です。これらは、人のビタミン D 状態を判定し、ビタミン D 欠乏症を診断するために一般的に測定されます。[11]
カルシフェジオールはその後、 25-ヒドロキシビタミンD3 1-α-ヒドロキシラーゼの作用によってカルシトリオールに変換されます。カルシトリオールはビタミンD 3の活性型であり、ビタミンD受容体（VDR）に結合し、ビタミンDの生理学的ホルモン作用のほとんどを媒介します。[5]
臨床的意義
ビタミンD、特にコレカルシフェロールから25(OH)D（カルシフェジオール）への変換は、ビタミンDホルモンシステムの重要なステップの1つです。このプロセスを実現するCYP2R1酵素活性は、以前は恒常的に発現し安定していると考えられていたため、血清25(OH)DはビタミンDの供給量の指標でした。[9]
CYP2R1は現在では調節されていることがわかっており、CYP2R1の発現と活性の変動が循環する25(OH)Dに影響を及ぼします。[9] CYP2R1活性が低いことは、24時間絶食後、肥満、1型および2型糖尿病で確認されており[12] 、デキサメタゾンなどのグルココルチコイドによって低下します。[9] これらの症状は、25(OH)Dの血中濃度が低いことに関連していることがわかっており、ビタミンDを大量に摂取しても改善が見られない場合があり、これは酵素活性が低いことで説明できます。[9]
多形性変異CYP2R1
CYP2R1遺伝子の多型変異は、他の遺伝子変異と比較して、個人の血清25(OH)D濃度に最も大きな影響を及ぼします。[13] CYP2R1遺伝子L99Pの 遺伝性変異は、コドン99のロイシン残基をプロリンに置換し、酵素活性を消失させ、ビタミンD依存性くる病IB型と関連しています。別の変異はK242Nで、位置242のリジンがアスパラギンに置換され、同様の表現型を示します。[14]症状は、循環25(OH)Dレベルの低下と、ビタミンD欠乏症の典型的な症状です。[5] [15]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "VitaminDSynthesis_WP1531" で編集できます。
マウスでの研究
CYP2R1の機能の研究にはモデル生物が使用されてきた。Cyp2r1およびCyp2r1とCyp27a1の両方をノックアウトしたマウスが生成された。[16] Cyp2r1 tm1b(EUCOMM)Wtsiと呼ばれる条件付きノックアウトマウスラインが生成され、動物は標準化された表現型スクリーニングを受けた。[17] [18]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000186104 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000030670 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc Cheng JB、Motola DL、Mangelsdorf DJ、Russell DW (2003 年 9 月)。「シトクロム P450 2R1 の脱孤児化: ミクロソームビタミン D 25-ヒドロキシラーゼ」。J Biol Chem . 278 (39): 38084– 93. doi : 10.1074/jbc.M307028200 . PMC 4450819 . PMID 12867411。
- ^ Cheng JB、Levine MA、Bell NH、Mangelsdorf DJ、Russell DW (2004 年 5 月)。「ヒト CYP2R1 酵素が重要なビタミン D 25-ヒドロキシラーゼであるという遺伝学的証拠」。Proc Natl Acad Sci USA。101 ( 20 ) : 7711– 5。Bibcode :2004PNAS..101.7711C。doi : 10.1073/ pnas.0402490101。PMC 419671。PMID 15128933。
- ^ 「Entrez 遺伝子: CYP2R1 シトクロム P450、ファミリー 2、サブファミリー R、ポリペプチド 1」。
- ^ abcd Bikle DD (2014年3月). 「ビタミンD代謝、作用機序、臨床応用」.化学と生物学. 21 (3): 319– 29. doi :10.1016/j.chembiol.2013.12.016. PMC 3968073. PMID 24529992 .
- ^ abcdef Bouillon R、 Bikle D（2019年11月）。「ビタミンD代謝の改訂：ドグマの崩壊」。Journal of Bone and Mineral Research（レビュー）。34（11）：1985–1992。doi：10.1002/ jbmr.3884。PMC 9000993。PMID 31589774。
- ^ ab Nelson DR (2002年12月). 「ヒトとフグのP450の比較：脊椎動物P450の4億2000万年にわたる進化」Arch Biochem Biophys . 409 (1): 18– 24. doi :10.1016/S0003-9861(02)00553-2. PMID 12464240.
- ^ 「Office of Dietary Supplements - Vitamin D」. ods.od.nih.gov . 2020年10月9日. 2021年3月7日閲覧。
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- ^ Thacher TD、Levine MA（2017年10月）。 「ビタミンD欠乏性くる病を引き起こすCYP2R1変異」。J Steroid Biochem Mol Biol。173：333-336。doi ： 10.1016/j.jsbmb.2016.07.014。PMID 27473561。S2CID 1693344 。
- ^ Molin A、Wiedemann A、Demers N、Kaufmann M、Do Cao J、Mainard L、他 (2017 年 9 月)。「ビタミン D 依存性くる病 1B 型 (25-水酸化酵素欠損症): まれな疾患か、それとも誤診か?」。Journal of Bone and Mineral Research。32 ( 9): 1893– 1899。doi : 10.1002 / jbmr.3181。PMID 28548312。
- ^ Zhu JG、Ochalek JT、Kaufmann M、Jones G、Deluca HF (2013 年 9 月)。「CYP2R1 は、生体内での 25-ヒドロキシビタミン D 生成に大きく寄与するが、唯一の寄与者ではない」。Proc Natl Acad Sci USA。110 ( 39 ): 15650– 5。Bibcode :2013PNAS..11015650Z。doi : 10.1073 / pnas.1315006110。PMC 3785760。PMID 24019477。
- ^ 「Cyp2r1 マウス遺伝子の詳細」www.mousephenotype.org . 国際マウス表現型解析コンソーシアム. 2021年3月8日閲覧。
- ^ Skarnes WC、Rosen B、West AP、Koutsourakis M、Bushell W、Iyer V、他 (2011 年 6 月)。「マウス遺伝子機能のゲノムワイド研究のための条件付きノックアウト リソース」。Nature . 474 ( 7351): 337– 42. doi :10.1038/nature10163. PMC 3572410 . PMID 21677750。
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CYP2R1 ゲノムの位置と CYP2R1 遺伝子の詳細ページ。
