X連鎖無ガンマグロブリン血症

X連鎖無ガンマグロブリン血症
その他の名前	X連鎖性低ガンマグロブリン血症、ブルトン型無ガンマグロブリン血症、ブルトン症候群、性連鎖性無ガンマグロブリン血症[1] : 83
この疾患はX連鎖劣性遺伝形式で遺伝する。
専門	免疫学

X連鎖無ガンマグロブリン血症（XLA ）は、1952年に発見された、感染と闘う身体の能力に影響を与えるまれな遺伝性疾患です。X連鎖性の無ガンマグロブリン血症であるため、男性に多く見られます。XLAの人では、白血球形成過程で成熟B細胞が生成されず、^[2]血流中に抗体などのガンマグロブリンと呼ばれるタンパク質が完全にまたはほぼ完全に欠如しています。B細胞は免疫系の一部であり、通常は抗体（免疫グロブリンとも呼ばれる）を産生します。抗体は、体液性免疫応答を持続することで身体を感染から守ります。未治療のXLA患者は、重篤で致命的な感染症を発症する傾向があります。ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）遺伝子に変異が生じ、B細胞の発達（前B細胞から未熟B細胞の段階）が著しく阻害され、血清中の免疫グロブリン産生が減少します。 Btk は、特に B 細胞受容体BCRへのシグナル伝達効果を通じて、B 細胞の発達と成熟を媒介する役割を担っています。患者は典型的には幼少期に再発性感染症、特に細胞外被包細菌による感染症を呈して発症します。^[3] XLA は比較的発生率が低いと考えられており、発生率は生児 200,000 人中約 1 人^[4]、頻度は男児新生児 100,000 人中約 1 人^{[5]です。民族的}素因はありません。XLA はヒト抗体の注入によって治療されます。プールされたガンマグロブリンによる治療では機能的なB 細胞集団を回復させることはできませんが、外因性抗体によって付与される受動免疫により、感染症の重症度と数を減らすのに十分です。^[3]

XLAは、1993年に特定された、ブルトン型チロシンキナーゼ（Btk）として知られる酵素を生成する単一遺伝子のX染色体（Xq21.3-q22）上の変異によって引き起こされます。 ^[3] XLAは、1952年に発表された画期的な研究論文で、一般的な小児疾患や感染症に対する免疫を発達させることができない少年について記述したオグデン・ブルトン博士によって初めて特徴付けられました。 ^[6]これは最初に知られた免疫不全であり、原発性免疫不全症として知られる免疫系の他の遺伝性（遺伝子）欠陥とともに分類されます。また、単一遺伝子の欠陥によって引き起こされる免疫疾患であることに基づいて、先天性免疫異常としても分類されます。 ^[7]

母親が遺伝子のキャリアである場合、50%の確率で男性に影響します。子供は、母親のIgGが減少する6〜9か月齢までは通常無症状です。肺炎球菌、インフルエンザ菌、肺炎マイコプラズマ、肝炎ウイルス、エンテロウイルスによる中枢神経系感染症の再発性感染症を呈します。^[8]検査ではリンパ低形成（扁桃腺とアデノイド、脾腫やリンパ節腫脹なし）が見られます。すべての免疫グロブリンが著しく減少しています。^[要出典]

ほとんどの抗体はガンマグロブリンです。抗体は主に、B 細胞株の娘細胞である形質細胞によって生成されます。Btk 酵素は骨髄でのB 細胞の成熟に重要な役割を果たしており、変異すると未熟なプロ B リンパ球はプレ B リンパ球に成長できなくなります。プレ B リンパ球は通常、骨髄から血流に出る成熟した (ナイーブ) B 細胞に成長します。^{[引用が必要]}

この疾患はX連鎖劣性遺伝（この疾患に関連する遺伝子はX染色体上にある）で、無症状の女性保因者の息子にほぼ限定されます。^[3] これは、男性はX染色体の1つのコピーしか持たないのに対し、女性は2つのコピーを持つためです。X染色体の1つの正常なコピーは、もう1つのX染色体の変異を補うことができるため、症状が現れにくいのです。^[要出典]

XLA 患者が遺伝的遺伝の家族歴を持つ可能性は 30～50% です。残りのケースはランダムな突然変異として発生します。^[4]保因者である女性が男児を出産した場合、その男性が XLA に罹患する確率は 50% です。保因者である女性が罹患した男児を出産する確率は全体で 25% です。XLA 患者は遺伝子を継承し、その娘はすべて XLA 保因者となります。つまり、XLA 患者の娘から生まれた男の孫は 50% の確率で XLA を継承します。女性の XLA 患者は、XLA 患者と保因者である母親の子供としてのみ生まれます。XLA は、非保因者である母親の胎児の自然突然変異によってもまれに発生します。 ^[要出典]

XLAの診断は、通常、小児期を通して主に呼吸器系の反復性感染症の病歴から始まります。これは体液性免疫不全によるものです。 ^[4]血液検査で循環B細胞が完全に欠如していること（B細胞マーカーCD19および/またはCD20によって決定）と、 IgG、IgA、IgM、IgE、IgDを含むすべての抗体クラスのレベルが低いことが示された場合、診断は確実です。^[3]

XLA が疑われる場合、ウェスタン ブロットテストを行ってBtkタンパク質が発現しているかどうかを判定することができます。遺伝子血液検査の結果により診断が確定し、特定の Btk 変異が特定されますが^[3]、コストがかかることから、すべての妊娠の定期検査に使用することはできません。家族に XLA 患者がいる女性は、妊娠前に遺伝カウンセリングを受ける必要があります。XLA やその他の原発性免疫疾患 (PID) の症状には、繰り返し起こる重篤な感染症が含まれますが、PID の診断にかかる平均時間は最大 10 年です。^[要出典]

XLA の最も一般的な治療法は、生涯にわたって毎週免疫グロブリン( IVIg 、ヒト IgG 抗体)を静脈内注入することです。IVIg は、何千もの献血から抽出され、プールされたヒト製品です。IVIg は XLA を治癒しませんが、受動免疫を生成し、免疫システムを強化することで、患者の寿命と生活の質を向上させます。^{[3]治療により、感染症の数と重症度が減少します。IVIg により、XLA 患者は比較的健康的な生活を送ることができます。患者は、} IgG血球数が 800 mg/kg を超える状態に到達するように努めるべきです。投与量は、患者の体重と IgG 血球数に基づきます。^[要出典]

IVIg が普及する前は免疫グロブリンの筋肉注射 (IMIg) が一般的でしたが、効果が低く、痛みがはるかに強いため、現在では IMIg は一般的ではありません。皮下治療 (SCIg) は最近、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されました。これは、IVIg 治療に対する重篤な副作用がある場合に推奨されます。^{[引用が必要]}

抗生物質は、もう 1 つの一般的な補助治療です。可能であれば、長期治療には、全身治療 (錠剤) よりも局所抗生物質治療 (点眼薬、ローション) が好まれます。XLA 治療の将来的な展望の 1 つは、XLA を治癒できる可能性のある遺伝子治療です。遺伝子治療技術はまだ初期段階にあり、がんや死亡などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。さらに、この治療の長期的な成功と合併症はまだ不明です。^[要出典]

XLA患者が生ポリオワクチンや麻疹・おたふく風邪・風疹（MMRワクチン）などの弱毒生ワクチンを接種することは推奨されておらず、危険です。 ^[3] XLA患者にポリオを引き起こすことが報告されている経口生弱毒SABIN型ポリオワクチンの接種を避けることが特に重要です。さらに、XLA患者は免疫記憶を維持する正常な能力がないため、活性ワクチンが一般にXLA患者に有益な効果をもたらすかどうかはわかっていません。^[要出典]

XLA患者は特にエンテロウイルス科のウイルスに感染しやすく、主にポリオウイルス、コクサッキーウイルス（手足口病）、 エコーウイルスに感染しやすい。これらは慢性脳炎、髄膜炎、死亡など重篤な中枢神経系疾患を引き起こす可能性がある。実験的な抗ウイルス剤であるプレコナリルはピコルナウイルスに有効である。しかしXLA患者はウイルス感染に必要な成熟B細胞（したがってHLA共受容体）を欠いているため、エプスタイン・バーウイルス（EBV）に対して免疫があるようだ。 ^[9] XLA患者は敗血症性関節炎の病歴を持つ可能性も高い。^[4]

XLA患者は機能的なIgE抗体を欠いているため、アレルギー反応を起こすことができるかどうかは不明です。XLA患者はペットを扱ったり屋外活動をしたりしても特別な危険はありません。^{[3]他の原発性}免疫不全症とは異なり、 XLA患者は自己免疫疾患を 発症するリスクが高くありません。

無ガンマグロブリン血症（XLA）は、原発性免疫不全疾患である低ガンマグロブリン血症（CVID ）と類似しており、臨床症状や治療法はほぼ同じです。しかし、XLAは遺伝的原因がわかっている先天性疾患であるのに対し、CVIDは成人期に発症することがあり、その原因はまだわかっていません。さらに、X連鎖無ガンマグロブリン血症に加えて、IGHM、^[10] IGLL1、^[11] CD79A/B、^{[12] [13]} BLNK ^[14]の変異や末端14q32.33染色体の欠失など、いくつかの常染色体劣性無ガンマグロブリン血症遺伝子変異が報告されています。^[15]

XLA は歴史的に、より重篤な免疫不全症 (「バブルボーイ」) である重症複合免疫不全症 (SCID) と誤解されることもありました。実験用マウスの一種である XID は、XLA の研究に使用されます。これらのマウスはマウス Btk 遺伝子の変異バージョンを持ち、XLA と類似しているがより軽度の免疫不全症を示します。^{[引用が必要]}

• 低ガンマグロブリン血症（CVID）
• 静脈内免疫グロブリン（IVIg）

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW の X 連鎖無ガンマグロブリン血症に関するエントリ