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| 臨床データ | |
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| 商号 | テンベクサ |
| その他の名前 | CMX001; シドフォビル-HDP; ヘキサデシルオキシプロピル-シドフォビル |
| ライセンスデータ |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２７Ｈ５２Ｎ３Ｏ７Ｐ |
| モル質量 | 561.701 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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ブリンシドフォビルは、テンベクサというブランド名で販売されており、天然痘の治療に使用される抗ウイルス薬です。ブリンシドフォビルはシドフォビルのプロドラッグです。[4]脂質と結合したこの化合物は、細胞内でシドフォビルを放出するように設計されており、細胞内のシドフォビル濃度を高め、血漿中のシドフォビル濃度を低下させ、 dsDNAウイルスに対する活性と経口バイオアベイラビリティを効果的に高めます。[5]
最も一般的な副作用は、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛などです。[3]長期使用による死亡リスクの増加について、FDAが義務付けた黒枠警告が付いています。 [6] [7] ブリンシドフォビルは、2021年6月に米国で医療用として承認されました。
医療用途
ブリンシドフォビルは、天然痘ウイルスによって引き起こされるヒトの天然痘疾患の治療に適応があります。 [3] [8]
作用機序
ブリンシドフォビルは、脂質分子と結合したシドフォビルからなるプロドラッグです。分子の脂質部分は内因性リゾホスファチジルコリンの作用を担い、天然痘に感染した体内の細胞に侵入することができます。[9]感染細胞が薬剤を取り込むと、薬剤は分解してシドフォビルを生成します。その後、シドフォビルはリン酸化されて、活性薬剤であるシドフォビル二リン酸を生成します。シドフォビル二リン酸は、天然痘ウイルスのDNAポリメラーゼを介したDNA合成を阻害します。この薬剤は非環式ヌクレオチドとして作用し、ウイルスDNA鎖に組み込まれ、ウイルスDNA合成を停止します。[10]
薬物動態
ブリンシドフォビルの経口バイオアベイラビリティは、錠剤では13.4%、懸濁液では16.8%です。[9]この薬の代謝は次のようになります。薬が標的の感染細胞に入ると、ブリンシドフォビルのホスホジエステル結合が加水分解されてシドフォビルが生成され、これがリン酸化されて活性シドフォビル二リン酸になります。この薬の分布容積は1230 Lです。[9]
歴史
天然痘は根絶されているため、天然痘ウイルスに近縁のウイルスに感染した動物でブリンシドフォビルの有効性が研究されました。[3]有効性は、研究終了時に動物の生存率を測定することで決定されました。[3]
ブリンシドフォビルの承認を裏付ける安全性情報は、主に造血幹細胞移植を受けた患者を対象にした、天然痘以外の適応症に対するこの薬剤の臨床試験から得られたものである。[3]
米国食品医薬品局（FDA）は、ブリンシドフォビルの優先審査、ファストトラック、および希少疾病用医薬品の指定を承認した。[3] FDAは、ヒトでの有効性試験の実施が不可能または倫理的でない場合に、適切かつ十分に管理された動物の有効性研究の結果を承認の根拠として用いることを認めるFDAの動物規則に基づいてブリンシドフォビルを承認した。[3]
拡大アクセスの倫理的配慮
ブリンシドフォビル（CMX001）は2014年にソーシャルメディアで広くキャンペーンの対象となり、その後、骨髄移植後にアデノウイルス感染症を患った少年について全国ニュースで取り上げられました。[11] 家族は、臨床試験以外でまだ承認されていないこの薬への合法的なアクセスを要求しましたが、キメリックス社は当初その要求を拒否しました。短期間で集中的なメディアキャンペーンの後、キメリックス社はFDAから限定的なオープンラベル試験を開始する許可を得て、少年は薬を投与されました。[11] このメディアイベントは、ソーシャルメディアの使用の倫理、中小企業の限られたリソースの配分、グループよりも個人を重視することについての議論を引き起こしました。どのような薬でも、新しい使用法は、他の場所で必要になる可能性のある限られたスタッフ時間を消費する（そのスタッフ時間は、今1人の命を救うのではなく、長期的には何千人もの命を救う可能性がある）、製造能力を圧倒する、または副作用や死亡を引き起こすなどの方法で、薬の承認と広範な販売のプロセスを妨げる可能性があります。[11] これらの有害事象は、これらのプログラム中に発生する可能性が高くなります。なぜなら、アクセスを求める人々は通常、ほとんどの人よりもはるかに病状が重く、これらの人々が経験する問題が、薬の安全性プロファイルに対する好ましくない、不正確な認識につながる可能性があるからです。[11] この場合、少年は2014年に感染症から回復し、2016年に癌の合併症で亡くなりました。[12]
ブリンシドフォビルは、2014年のエボラ出血熱の流行時に少数の患者に投与された実験薬のうちの1つである。WHOは、未登録の介入をエボラ出血熱の治療に使用する倫理に関する報告書を発表し、「西アフリカで現在発生しているエボラ出血熱の流行という特殊な状況では、実験室や動物モデルで有望な結果を示しているものの、人間に対する安全性と有効性がまだ評価されていない未証明の介入を潜在的な治療薬または予防薬として提供することは倫理的に許容される」と結論付けている。[13]
研究
ブリンシドフォビルは、サイトメガロウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、エボラウイルス感染症の治療薬として研究が進められている。[14]サル痘の治療薬として適応外使用されている。[15]
アデノウイルスとサイトメガロウイルス
2014年現在[アップデート]、ブリンシドフォビルは、サイトメガロウイルスおよびアデノウイルスに対するヒトでの使用を目的とした第III相臨床試験中です。1000人の患者のデータベースから得られた予備的な安全性データは、後期試験への進行を支持しました。 [16] Chimerixは、2015年12月に、幹細胞移植患者のサイトメガロウイルス感染予防におけるこの薬剤の使用を目的とした第III相試験が失敗したと発表し、2016年2月には、腎移植後の感染予防におけるこの薬剤の使用を目的とした他の2つの後期試験を中止しました。ブリンシドフォビルは、臨床試験で有効性がないため、アデノウイルスまたはサイトメガロウイルスに対するFDA承認をまだ受けていません。[17] CMV患者に対するブリンシドフォビルの試験では、ブリンシドフォビルは24週目の全死亡率が15.5%であったのに対し、プラセボ投与群では10.1%でした。さらに、ブリンシドフォビルはプラセボと比較して重篤な有害事象の増加（57.1%対37.6%）と関連していた。[17]ブリンシドフォビルは当初、FDAの拡大アクセス試験を通じて提供されていたが、2019年5月9日現在、キメリックスはアデノウイルスの治療薬としてのブリンシドフォビルの臨床試験を中止し、2019年に拡大アクセスプログラムを中止した。[18]
エボラ
米国疾病予防管理センター（CDC、ジョージア州アトランタ、米国）による細胞培養モデルでの初期研究の後、[19] 2014年10月6日、キメリックスはエボラウイルス病の治療薬としてブリンシドフォビルの緊急治験薬申請のFDA認可を受けた。ブリンシドフォビルは、 2014年に米国で発生したエボラウイルス病の流行で最初に診断された患者に投与された。[20] [21]患者は入院から6日後にすでに危篤状態にあったときに薬を投与され、4日後に死亡した。[22] [23]ブリンシドフォビルは、ネブラスカ医療センターのエボラ患者アショカ・ムクポにも投与された。ムクポはエボラを発症し、その後エボラ出血熱が治癒したと診断され、2014年10月22日にセンターから退院した。[24]
2014年10月、キメリックス社は、エボラウイルスに感染した患者を対象にブリンシドフォビルの安全性、忍容性、有効性を検証する第2相試験を開始する承認をFDAから得たと発表しました。 [25]ピーター・ホービー、ジェイク・ダニング、ローラ・マーソン、トルーディー・ラングを含むオックスフォード大学の科学者チームによって組織された試験は、[26] 2015年1月にリベリアで開始されましたが、[27]その後中止されました。リベリアでは適切な被験者が不足していたため、オックスフォード大学と国境なき医師団は、エボラ出血熱の症例がまだあるシエラレオネに試験を拡大することを計画していましたが、2015年1月30日、製造業者は試験への支援を撤回し、将来の試験に関する議論を終了することを決定しました。[28] [29]
動物
動物実験では、ブリンシドフォビルはサイトメガロウイルス、アデノウイルス、BKウイルス、ポックスウイルス、単純ヘルペスウイルスに対する活性を示した。[4] [30]ブリンシドフォビルはエボラウイルス疾患の治療に効果がある可能性があると思われるが、これはやや逆説的で、エボラウイルスはRNAウイルスであり、上記のウイルスのようにDNAを含んでいない。[19] [31]
参考文献
- ^ 「FDA提供のブラックボックス警告付き全医薬品リスト（全結果のダウンロードとクエリの表示リンクを使用してください。）」nctr-crs.fda.gov . FDA . 2023年10月22日閲覧。
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- ^ abcdefgh 「FDAが天然痘の治療薬を承認」。米国食品医薬品局（FDA）。2021年6月4日。2021年6月8日時点のオリジナルよりアーカイブ。2021年6月7日閲覧。
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さらに読む
- Kern ER、Hartline C、Harden E、Keith K、Rodriguez N、Beadle JR、Hostetler KY (2002 年 4 月)。「シドフォビルおよび環状シドフォビルのアルコキシアルキルエステルによる in vitro でのオルトポックスウイルス複製の阻害強化」。抗菌剤および化学療法。46 (4): 991–995。doi :10.1128/ aac.46.4.991-995.2002。PMC 127114。PMID 11897580 。
外部リンク
- 米国国立医学図書館のPubChemにおけるブリンシドフォビル
