脳への薬物送達

脳への薬物送達は、治療効果のある分子を血液脳関門を越えて脳に送り込むプロセスです。これは複雑なプロセスであり、脳の複雑な構造と、血液脳関門の特殊な接合部によって課せられる制限を考慮する必要があります。

血液脳関門は、脳血管の内皮細胞間の特殊な密着結合によって形成される。すべての組織の血管にはこの内皮細胞の単層が含まれるが、脳内皮細胞のみが密着結合を持ち、ほとんどの物質が脳組織に受動拡散するのを防ぐ。^[1]これらの密着結合の構造は、1960年代にトム・リース、モリス・クラノフスキー、ミルトン・ブライトマンによって初めて決定された。さらに、アストロサイトの「末端足」、つまりアストロサイトの突起の末端領域が、脳毛細血管内皮細胞の外側を取り囲んでいる。^[1] アストロサイトは、脳と脊髄に限定されたグリア細胞であり、脳内皮細胞の血液脳関門特性を維持するのに役立つ。^[1]

血液脳関門の主な機能は、脳を保護し、血流中に存在する可能性のある有害な毒素から脳を隔離することです。これはその構造のおかげで実現されており、体内では通常、その構造がその機能を定義します。内皮細胞間のタイトジャンクションは、大きな分子や多くのイオンがジャンクションスペース間を通過できないようにします。これにより、分子は脳組織に入るために内皮細胞を通過する必要があり、つまり、分子は内皮細胞の細胞膜を通過する必要があります。^[2] このため、血液脳関門を容易に通過できる分子は、脂溶性が非常に高い分子のみです。これらは、血液脳関門を通過できる唯一の分子ではありません。グルコース、酸素、二酸化炭素は脂溶性ではありませんが、脳の正常な細胞機能をサポートするために、関門を越えて能動的に輸送されます。^[3]分子が内皮細胞を完全に通過する必要があるという事実は、内皮細胞を不特定の粒子が脳に入るのを防ぐ完璧なバリケードとなり、あらゆる犠牲を払って脳を保護するように機能します。また、ほとんどの分子がこの関門を通過して輸送されるため、人体の最も重要な臓器の恒常性を維持するのに非常に効果的な働きをします。 ^[1]

薬物が血液脳関門を通過するのは難しいため、化合物が血液脳関門を通過する能力に影響を与える要因を特定する研究が行われました。この研究では、血液脳関門を越えた拡散を調べるためにいくつかの異なる要因を調べました。彼らは、親油性、ギブス吸着等温線、Co CMCプロット、および水と空気に対する薬物の表面積を使用しました。彼らは、血液脳透過性がわかっている化合物を調べることから始め、関門を容易に通過する化合物と通過しない化合物をCNS +またはCNS -とラベルしました。^[4]次に、上記の要因を分析して、血液脳関門を通過するために何が必要かを判断しました。彼らが見つけたことは少し意外なものでした。親油性は、薬物が関門を通過するための主な特性ではないのです。これは驚くべきことです。なぜなら、薬物を親油性関門を通過させる最も効果的な方法は、その親油性を高めることだと考えられるからです。しかし、薬物が血液脳関門を通過できるようにするのは、これらすべての特性の複雑な機能であることが判明しました。この研究では、関門の誘電率は「表面活性の測定に基づいており、したがって、対象分子の疎水性残基と荷電残基の両方の分子特性を考慮に入れている」ことがわかりました。^[4]彼らは、どの化合物が血液脳関門を通過し、どの化合物が通過しないかという単純な答えはないことを突き止めました。むしろ、それは分子の表面活性と相対的なサイズの複雑な分析に基づいています。

血液脳関門を単に通過する以外にも、問題が残っています。その 1 つは、化合物が関門を通過しても、多くの場合、薬が治療上重要な濃度で通過しないということです。^[5]これには多くの原因が考えられますが、最も単純なのは、薬の製造方法によって、関門を通過できる量がごくわずかであることです。もう 1 つの原因は、体内の他のタンパク質と結合して、薬が治療効果を発揮したり、付着したタンパク質とともに関門を通過できなくなったりすることです。^[6]考慮しなければならないもう 1 つの問題は、脳組織内に薬を不活性にする酵素が存在することです。薬は膜をうまく通過できるかもしれませんが、脳組織内に入ると分解されて役に立たなくなります。これらすべての問題は、脳組織に効果的な薬液を届けるために対処し、考慮しなければならない問題です。^[5]

マシュー・ウッド教授率いるオックスフォード大学のグループは、エクソソームは血液脳関門を通過し、全身（血液中）に注入すると、 siRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、化学療法剤、タンパク質を神経細胞に特異的に送達できると主張している。これらのエクソソームは血液脳関門を通過できるため、このプロトコルは中枢神経系への薬剤送達不良の問題を解決し、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳腫瘍などの病気を治療できる可能性がある。この研究室は最近、14の学術機関、2つのバイオテクノロジー企業、7つの製薬企業の専門家を率いてこの概念を臨床に応用する、3,000万ユーロ規模の新しい大規模プロジェクトを受注した。^{[7] [8] [9] [10]}

これは、医療的に活性な分子を親油性分子で偽装し、血液脳関門を通り抜けやすくするプロセスです。薬物は、より親油性の要素または構造を使用して偽装することができます。この形態の薬物は親油性分子のために不活性ですが、酵素分解または親油性の偽装を除去する他のメカニズムによって活性化され、薬物を活性形態に放出します。これらのプロドラッグには依然としていくつかの大きな欠点があります。その1つは、プロドラッグが関門を通過し、その後、薬物を活性形態で放出することなく再び関門を通過する可能性があることです。2つ目は、これらのタイプの分子のサイズが非常に大きいため、血液脳関門を通過するのが依然として難しいことです。^[11]

プロドラッグの考え方に似ていますが、薬物の化学組成を隠す別の方法は、血液脳関門を通過する可能性が高い他の分子グループと組み合わせることでペプチドの特性を隠すことです。この例としては、コレステロールの代わりにコレステリル分子を使用することで、薬物の水溶性特性を隠すことができます。このタイプのマスキングは、血液脳関門の通過を助けるだけでなく、脳内のペプチド分解酵素から薬物ペプチドを隠す働きもあります^[7]また、薬物に「ターゲッター」分子を結合して、関門の通過を助け、脳内に入ると、薬物が脳を通過できないように分解することもできます。薬物が関門を通過できなくなると、薬物を濃縮して治療に効果的に使用できます^{[7]ただし、これには欠点もあります。薬物が脳内に入ると、}脳組織への過剰摂取を防ぐために分解する必要があるポイントがあります。また、薬剤が血液脳関門を通過できない場合は、投与量の問題がさらに複雑になり、厳重な監視が必要になります。これが効果的であるためには、脳組織から薬剤の活性型を除去するメカニズムが必要です。^[7]

これらは血液脳関門の透過性を高める薬物化合物です。^[12]関門の制限性を下げることで、分子が関門を通過するのがはるかに簡単になります。これらの薬物は、血液の浸透圧を高めて内皮細胞間のタイトジャンクションを緩めることで、一時的に血液脳関門の透過性を高めます。タイトジャンクションを緩めると、[IV] を介した通常の薬物の注入が可能になり、脳に効果的に入り込むことができます。^[8]これらの薬物にはリスクが伴うため、これは非常に管理された環境で行わなければなりません。第一に、脳は血流中を浮遊している分子で溢れかえりますが、通常は関門によってブロックされます。第二に、タイトジャンクションが緩むと、脳の恒常性も乱れ、発作や脳機能の低下を引き起こす可能性があります。^[8]

最も有望な薬物送達システムは、ナノ粒子送達システムを使用するもので、これは薬物が血液脳関門を通過できるナノ粒子に結合するシステムです。ナノ粒子の最も有望な化合物は、ヒト血清アルブミン(HSA) です。このシステムの主な利点は、HSA で作られた粒子は深刻な副作用がなく忍容性が高く、アルブミン官能基を表面修飾に利用して特定の細胞への取り込みを可能にすることです。^[5]これらのナノ粒子は、宿主薬物を運びながら血液脳関門を通過することが示されています。ナノ粒子の有効性を高めるために、科学者はナノ粒子をコーティングして血液脳関門をより効果的に通過できるようにしようとしています。研究によると、「[ナノ粒子] をポリソルベート 80 でコーティングすると、5 mg/kg の静脈内注射後に脳内のドキソルビシン濃度が最大 6 μg/g になった」のに対し、薬物単独またはコーティングされていないナノ粒子を注射した場合は、検出可能な増加は見られませんでした。^[13] これは非常に新しい科学技術であるため、このプロセスの実際の有効性は完全には理解されていません。研究はまだ始まったばかりですが、結果は有望であり、ナノテクノロジーがさまざまな脳疾患の治療の前進となることを示しています。

マイクロバブルは、血液脳関門を通過できるモノ脂質の小さな「泡」です。これらは親油性の泡を形成し、容易に関門を通過できます。^{[14]しかし、これに対する障壁の 1 つは、これらの}マイクロバブルがかなり大きいため、脳への拡散が妨げられることです。これは、集束超音波によって打ち消されます。超音波は、局所的な領域のタイトジャンクションに干渉を引き起こし、血液脳関門の透過性を高めます。これとマイクロバブルを組み合わせると、マイクロバブルの拡散領域が非常に限定されます。なぜなら、マイクロバブルは超音波が関門を破壊している場所でのみ拡散できるからです。 ^[10]これらの仮説と有用性は、活性薬剤をマイクロバブルに充填して関門を拡散させ、特定の領域をターゲットにできる可能性があるというものです。 [ 10 ^]これを薬物送達 の実行可能なソリューションにするには、いくつかの重要な要素があります。まず、充填されたマイクロバブルは、充填されていないバブルよりも大幅に大きくてはならないということです。これにより、拡散が同様になり、超音波による破壊が拡散を誘発するのに十分であることが保証されます。決定しなければならない2番目の要素は、充填されたマイクロバブルの安定性です。これは、薬剤がバブル内に完全に保持されているか、漏れがあるかを意味します。最後に、血液脳関門を通過した後、薬剤がマイクロバブルからどのように放出されるかを決定する必要があります。研究では、動物モデルで脳の特定の部位に薬剤を送達するためのこの方法の有効性が示されています。^[10]

• レトロメタボリック医薬品の設計