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| 接合接着分子 | |
|---|---|
 結合した接合接着分子の結晶構造 | |
| 識別子 | |
| シンボル | ジャム |
| メンブラノーム | 免疫グロブリンセットドメイン Vセットドメイン |
接合部接着分子（JAM）は免疫グロブリンスーパーファミリー[ 1] [2]のメンバーであるタンパク質であり、白血球、血小板、上皮細胞、内皮細胞など、さまざまな組織で発現しています。 [2]これらは、 PDZドメインを含む足場と隣接細胞の受容体との相互作用を介して、細胞質ドメインと細胞外ドメインの両方でシグナル複合体の組み立てを制御することが示されている。[3] JAMは、白血球β2に含まれるインテグリンLFA-1とMac-1 、およびβ1に含まれるα4β1との相互作用を介して隣接細胞に接着します。 JAMは、主に上記のインテグリンによって調整される白血球-内皮細胞の相互作用に多くの影響を及ぼします。[4]これらは細胞質ドメインでPDZドメインを含む足場タンパク質と相互作用します。PDZドメインはタンパク質のC末端の短いアミノ酸配列を標的とする一般的なタンパク質相互作用モジュールであり、細胞内で極性が得られるにつれて上皮細胞と内皮細胞の両方でタイトジャンクションを形成します。[3]
構造
JAM の大きさは通常 40 kDa程度です。[5]組換えマウス細胞外 JAM (rsJAM) およびヒト JAM (hJAM) を用いた結晶構造解析研究に基づき、JAM は免疫グロブリン様V セットドメインとそれに続く 2 番目の免疫グロブリンドメインで構成され、これらは短いリンカー配列によって連結されていることが示されています。リンカーは両方のドメインと広範囲に水素結合し、主要なリンカー残基の 1 つである Leu128 の側鎖は、通常、各免疫グロブリン様ドメイン間の疎水性溝に埋め込まれています。 [6] 2 つの JAM 分子には、豊富なイオン性および疎水性相互作用により、非常に補完的に反応するN 末端 ドメインが含まれています。これら 2 つの分子は U 字型の二量体を形成し、次に R(V,I,L)E モチーフによって塩橋が形成されます。[6]このモチーフは二量体形成に重要であることが証明されており、さまざまな種類の JAM に共通しています。これは通常、N末端に位置するArg58-Val59-Glu60で構成され、さらされる溶液の条件に基づいてモノマーに解離することができます。このモチーフは、rsJAM、hJAM、JAM-1、JAM-2、JAM-3など、多くの一般的なJAMの変異体に存在することが示されている。[7]
種類
3 つの主要な JAM 分子は、体内のさまざまな分子や受容体と相互作用します。
ジャム1
JAM-1は最初に発見された接合接着分子であり、上皮細胞と内皮細胞の両方のタイトジャンクションに存在します。[8] JAM-1は細胞と同種親和的に相互作用し、接合部の構造を維持しながらその透過性を緩和します。また、LFA-1のリガンドとして作用し、白血球の移行を促進することで、異種親和性構造として受容体と相互作用することもできます。[8] JAM-1は、レオウイルス受容体と血小板受容体の両方であることを含め、さまざまな細胞機能で重要な役割を果たしています。[8]
ジャム2
JAM-1と同様に、JAM-2も免疫グロブリンスーパーファミリーの一員である。[9] JAM-2の局在は、分子がPAR-3やZO-1などの他のタイトジャンクションタンパク質に付着するため、タイトジャンクションでのセリンリン酸化によって調整される。JAM-2は、主にPDZ1ドメインを介して、またPDZ3ドメインを介してこれらのタンパク質と相互作用することが示されている。 [10] JAM-2は多くの免疫細胞のリガンドとして作用することも示されており、特定の臓器へのリンパ球の誘引に役割を果たしている。[10]
ジャム3
JAM-3 は JAM-2 と同様に上皮細胞と内皮細胞のタイトジャンクション周辺に局在しますが、他の JAM のように白血球に接着できないことが示されています。[11] JAM-3 イントロンの変異は脳出血や白内障の発症につながることが示されています。[11] JAM-2 と同様に、JAM-3 は PAR-3 や ZO-1 などのタイトジャンクションタンパク質と関連していることが示されています。JAM-3 はPARD3 (partitioning flawed 3 homolog) と相互作用することも示されています。[要出典]
関数
JAM は細胞内でさまざまな機能を果たします。
細胞運動性
JAMは、上皮細胞、内皮細胞、白血球、生殖細胞など、複数の異なる細胞タイプの細胞運動の調節に重要な役割を果たしています。[ 10] JAM-1は、 Rap1の下流のβ1インテグリンタンパク質の発現を調整することにより、上皮細胞の運動性を調節します。JAM-1は、コラーゲンIVやフィブロネクチンなどのβ1リガンドに沿った細胞の接着、拡散、移動を引き起こすことができることが示されています。[3] JAM-1は、内皮細胞におけるビトロネクチンの移動を調整する働きもあります。ビトロネクチンは、MAPK経路の活性化においてbFGFおよびVEGFと選択的に協同するインテグリンαvβ3およびαvβ5のリガンドです。 JAM-1とJAM-3は、多形核白血球を内皮細胞や基底膜から解放し、白血球が結合組織に移動することを可能にします。[3] JAM-1がなければ、これらの白血球はβ1インテグリンのエンドサイトーシスを調節できず、細胞表面（運動に不可欠）に効果的に発現することができません。 [11]
細胞極性
JAM-1 と JAM-3 は、細胞極性タンパク質との相互作用を通じて細胞極性を制御する上で重要な役割を果たしている。 [5] JAM-1、JAM-2、JAM-3 はすべて PAR-3 と相互作用して細胞極性に影響を与えます。PAR-3 は細胞の極性制御複合体の重要な因子であり、多くの異なる生物の異なる細胞タイプの極性を制御します。[12] PAR 複合体のすべての成分は細胞間のタイトジャンクションの形成に必要ですが、PAR 複合体成分が存在しないと未熟な接着結合が形成される可能性があります。 [3]ただし、これらの結合は成熟した上皮細胞結合に効率的に発達することはできません。JAM-3 は、細胞質極性の局在を制御することで精子細胞の細胞極性にも影響を与えることが示されています。[10]
細胞増殖
成体組織の恒常性を保つために、老化した細胞は臓器に応じてさまざまな頻度で新しい細胞に置き換えられなければなりません。高い細胞ターンオーバーを必要とする臓器には、小腸と結腸があります。JAM-1は結腸の細胞の増殖を調節することが示されています。[8] JAM-1欠損マウスでは、TA細胞の増殖の増加により、結腸の増殖細胞の量が大幅に増加することがわかりました。JAM-1は細胞増殖を抑制するように作用し、これはAkt活性を制限することによって行われます。[8]最近の研究では、JAM-1は細胞数の調節よりも組織の構造的完全性を維持することが指摘されています。
生理学的プロセスにおける役割
JAM は、人体内のさまざまな生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たします。
タイトジャンクションの形成
タイトジャンクションは、上皮細胞表面に存在するバリア機能の大部分を担っています。タイトジャンクションには JAM-1 と JAM-3 の両方が局在しており、JAM-3 はタイトジャンクションにのみ局在しています。[3]タイトジャンクション生物学における JAM-1 の役割は、ジャンクション形成時に接着ジャンクションに Par-αPKC 複合体が局在することによる仲介を介して機能することです。[3]タイトジャンクションが形成されると、多くの JAM-1 タンパク質が存在し、その多くはSer285 でリン酸化されます。 [3] JAM-1 は、さまざまな上皮細胞内のさまざまなクローディンの活性も制御します。[7]
血管新生
血管新生とは、古い血管から血管が再生することです。研究では、タイトジャンクションに存在するタンパク質が血管新生シグナル伝達経路を調整する媒介物として働くことが示されています。JAM-1は血管新生のプロセスを開始する内皮細胞の増殖を誘導します。 [13] JAM-1の分析では、癌の増殖と血管修復の両方において、JAM-1活性とFGF2誘導血管新生の間に相関関係があることが示されました。[13]
男性の生殖能力
JAM-3は、精子細胞だけでなく男性生殖器系の他の部分の発達も制御する主要な因子であることが示されています。男性生殖器系のセルトリ細胞内で、JAM-3はJAM-2と相互作用して、丸い精子細胞と細長い精子細胞の両方の極性に影響を与えます。[12] JAM-1とJAM-2は血液精巣関門にも存在し、その極性に寄与しています。研究では、JAM-3の不活性化は男性生殖細胞の発達と増殖を阻害することで生殖能力を著しく阻害することが示されていることも示されています。[3]
参考文献
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