アンフェタミン系覚醒剤

アンフェタミン系覚醒剤（ATS ）は、アンフェタミンとしても知られる親化合物α-メチルフェネチルアミンの化学的誘導体である合成薬物のグループです。一般的なATSには、アンフェタミン、メタンフェタミン、エフェドリン、プソイドエフェドリン、3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン（MDMA）、3,4-メチレンジオキシアンフェタミン（MDA）、3,4-メチレンジオキシエチルアンフェタミン（MDEA）が含まれます。^{[1] ATSが違法に使用される場合、アイス、メス、クリスタル、クランク、ベニーズ、スピードなどのストリートネームで呼ばれます。アンフェタミン系覚醒剤のグループには、}混合アンフェタミン塩、デキストロアンフェタミン、リスデキサンフェタミンなどの処方薬もあります。

アンフェタミンは1887年にルーマニアの化学者ラザール・エデレアーノによって初めて合成されました。^{[2] [3]それ以来、}喘息からADHDまでさまざまな疾患の治療に使用され、また娯楽目的で違法にも使用されてきました。アンフェタミン系覚醒剤には、置換されていないフェニル環、α位のメチル基、および精神刺激作用の原因となる第一級アミノ基などの化学基が含まれています。フェニル環に複数の置換基を持つATSは、精神刺激作用に加えて幻覚作用があり、エクスタシークラスの薬物として分類されています。^[4]

アンフェタミン系覚醒剤は一般に、中枢神経系を刺激する交感神経刺激アミンであり、不眠症、覚醒、空腹感の減少を引き起こすことも証明されています。その生理的および心理学的効果により、ATS は食欲抑制、認知能力の向上、ADHD、うつ病、ナルコレプシーの治療に使用されてきました。アンフェタミン系覚醒剤は依存性があり、薬物乱用の問題が広まっていることでも知られています。特に慢性的に使用した場合の ATS の副作用には、強迫性傾向、不安、偏執、幻覚、攻撃性、躁病、そして極端な場合にはアンフェタミン精神病が含まれます。

アンフェタミン系覚醒剤の親化合物であるアンフェタミンは、1887年にルーマニアの化学者ラザール・エデレアーノによって初めて合成されました。同じ頃、アンフェタミンの前駆物質であるエフェドリンも、日本人化学者によって漢方薬の麻黄から抽出されました。^[5]アンフェタミンは発見後、1900年代に精製され、医療用として利用されました。^[5]アンフェタミンはもともと1933年に米国で充血除去用吸入器として販売され、後に軍隊や民間人の間でATSの乱用が広まりました。^[5]

アンフェタミンの歴史の詳細については、こちらをご覧ください。

エフェドリンは合成アンフェタミンの原料です。エフェドリンのジアステレオマーであるプソイドエフェドリンは、エフェドリンとともに中国麻薬に含まれています。エフェドリンとプソイドエフェドリンはどちらも一般的に減量とパフォーマンス向上のために使用されます。また、メタンフェタミンに還元されることもあります。^[2]

アンフェタミン型覚醒剤の作用は、非置換フェニル環、アルファメチル基、第一級アミノ基、および第一級アミノ基とフェニル環を結合する2炭素側鎖に依存する。^[6]

ATSの幻覚作用は、フェニル環の多重置換によって引き起こされることが多く、例としては4-ブロモ-2,5-ジメトキシアンフェタミンや2,5-ジメトキシ-4-メチルアンフェタミンが挙げられる。ATS分子のパラ位のメトキシ基が置換されると、幻覚作用は著しく高くなる。^[6]

アンフェタミン系覚醒剤は中枢神経系への作用に基づいてさらに分類することができ、幻覚作用を持つ化合物はMDMA関連化合物である。すべてのATSは精神刺激剤として作用し、刺激効果を生み出し、過覚醒や運動量の増加につながるが^[7]、メスカリンに似た構造を持つMDMA関連化合物は精神刺激特性に加えて幻覚特性も有する。^[1]

ATSは膜モノアミントランスポーターを阻害することでモノアミン神経伝達を促進し、モノアミンのクリアランスを阻害します。モノアミントランスポーターの例としては、ドーパミントランスポーター、ノルエピネフリントランスポーター、セロトニントランスポーターなどがあります。^[1]

ATSは、構造が似ているためモノアミン神経伝達物質と競合する競合的拮抗薬でもあります。その後、ATSはシナプス前ニューロンに入り、小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）を阻害してモノアミン神経伝達物質の再取り込みを減らします。^[1]

ATSはモノアミンオキシダーゼを阻害し、モノアミンの分解を阻害します。また、その一部はモノアミン神経伝達を促進するシナプス前細胞内受容体と相互作用する可能性があります。^[1]例えば、メタンフェタミンはシグマ1受容体のアゴニストとして作用します。^[8]

ATS使用障害はGABA系に関連している。研究によると、ATSの使用はGABAA受容体の正常な機能に影響を与えることがわかっている。^[9] GABAA受容体作動薬であるクロナゼパムは、メタンフェタミンに対する行動感作の獲得を防ぐことがわかっている。GABAA受容体拮抗薬はATS使用障害を悪化させることがわかっている。したがって、考えられるメカニズムとしては、GABAA受容体を活性化するとドーパミン神経伝達が減少し、GABAA受容体がATS誘発性障害において抑制的な役割を果たす可能性がある。^{[9] [10]}

ATSはGABAB受容体、グルタミン酸脱炭酸酵素（GAD）、GABAトランスポーター（GAT）も阻害し、GABA代謝を促進します。これにより、細胞外GABA発現の減少、GABA作動性神経伝達物質の生合成阻害、GABAB受容体-GIRKチャネルの機能低下が起こります。^[10]

ATSは経口（飲み込む）、鼻腔内（蒸気を吸入または鼻から吸い込む）、静脈内投与が可能です。経口摂取が最も一般的な投与経路です。^[11] ATSの反応時間やその他の薬物動態プロファイルは、投与経路によって異なります。

ATSは肝臓酵素、特にシトクロムP450 2D6によって代謝され、4-ヒドロキシアンフェタミン、4-ヒドロキシノルエフェドリン、馬尿酸、安息香酸、ベンジルメチルケトンなどの代謝物を生成します。^[13] ATSの代謝は、酵素CYP450 2D6の遺伝的多型により人によって異なります。 ^[13]通常の状態では、アンフェタミンの約5〜30％が尿中に変化せずに排泄されます。^[14]ただし、アンフェタミンや他のATSの尿中排泄はpHに大きく依存します。少量のアンフェタミンはメタンフェタミンの代謝からも生成されますが、有意な臨床効果を引き起こしません。^[12]

デキストロアンフェタミンとリスデキサンフェタミンは、注意欠陥多動性障害（ADHD）の治療に広く使用されています。^[15]これら2つの薬は、小児、青年、成人の第一選択薬です。^[16]

アンフェタミンは、うつ病の主な症状である無快感症の治療に過去に使用されていました。より効果的な三環系抗うつ薬とモノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）が開発された後、抗うつ剤としてのATSの使用は一般的ではなくなりました。ATSは公衆衛生に有害であると認識されました。^[5]

1947年に製薬会社スミス・クライン・アンド・フレンチ（SKF）が実施した研究では、アンフェタミンが食欲を司る脳中枢に作用し、体重減少に役立つことが示されました。1960年代後半には、体重減少がATSの最も一般的な適応症でした。^[5]現在でも、食欲を抑えるためにフェンテルミンが使用されています。^[2]

アンフェタミン系覚醒剤は、脳が睡眠覚醒機構を調節できない稀な神経疾患であるナルコレプシーの治療に用いられる。^[17]アンフェタミンはドーパミン放出の増加を引き起こし、これが覚醒促進効果のメカニズムとして提案されている。^[18]デキストロアンフェタミンなどのATSは、別の中枢神経刺激薬であるモダフィニルが効かないナルコレプシーの治療に用いられる。 ^[19]

アンフェタミン系覚醒剤の初期使用者は、認知能力と作業能力が向上したと報告することがある。低用量から中用量のATSは、記憶、言語課題のパフォーマンス、知能測定に大きな影響を与えることなく、精神運動出力を向上させる。ATSは、自信を高める感情的メカニズムを通じて、一部の生徒の学業成績を向上させる可能性がある。^[5]しかし、アンフェタミン系覚醒剤は、この用途では法的に処方されていない。

アンフェタミンは快楽のために頻繁に使用され、中毒性があるため乱用される。ATS乱用とは、物質の繰り返し使用に関連する反復的で重大な悪影響によって現れる不適応な物質使用パターンと定義される。^[20]一方、依存症とは、アンフェタミンの使用に「耐性、離脱症状、または強迫行動の証拠を伴う」ことを指す。^[21] ATSの乱用は、世界の公衆衛生に対する脅威である。国連の世界薬物報告書によると、世界の人口の約0.3〜1.3％がATS乱用問題を抱えており、世界のATS発作の71％がメタンフェタミンによるものである。^[22]

ATSの副作用は、処方薬の過剰摂取や、薬理学的に関連する用量では安全ではない違法薬物の使用など、多くの要因によって引き起こされる可能性があります。^{[23] ATS関連の死亡率と毒性は、通常、}薬物の有害反応ではなく、ATSの乱用によって発生します。ATSは、用量依存的な重症度で深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。^{[23] [4]}

精神病患者、特に統合失調症患者はATS乱用を行う可能性が高いことが、十分な証拠から明らかになっている。ATS乱用はドーパミントランスポーター（DAT）を阻害し、シナプス間隙のドーパミン濃度を高める。DAT阻害の程度は症状と関連している。^[24]アンフェタミン系覚醒剤誘発性精神病は1938年以来報告されている。症状は主に妄想と幻覚である。幻覚には、聴覚、視覚、嗅覚、触覚の幻覚など、さまざまな種類も見られる。^[21]あまり一般的ではない症状は、奇怪な行動と思考障害である。ATS誘発性精神病は統合失調症と区別できないと考える者もいるが、^[25]被害妄想はATS誘発性精神病の特徴としてしばしば報告されている。^[21]

ATS誘発性精神病の持続期間は、数週間から数ヶ月まで、かなり幅があります。持続期間に基づいて、精神病は2つのタイプに分けられます。1つは、ATSの中核作用が変化するにつれて改善が見られる、より短い精神病状態です。もう1つは、より長い持続期間です。^[21]

ATSの毒性量は、薬物耐性の発達とCYP450 2D6遺伝子の遺伝的多型により、人によって異なります。^[13] ATSによって毒性量も異なります。ATSによるメタンフェタミンの死亡は、1.3 mg/kgの最小量を摂取した後に報告されていますが、中毒でない成人の推定最小致死量は200 mgです。^{[14] [26]}一般的に、子供は毒性を発症する可能性が高く、耐性を発症する可能性は低くなります。^[14]

研究では、ATS誘発性精神病の治療にはリスペリドンとオランザピンが有効であると示唆されている。^[24]一方、感作を防ぐことで症状を緩和するために低用量の抗精神病薬の使用を提案する研究もある。^[27]

研究によると、フルオキセチン、イミプラミン、デシプラミンなどの抗うつ薬は、渇望を軽減したり、短期から中期の治療の遵守期間を延長したりする可能性があるため、ATS乱用に対する効果は非常に限られていることが示されています。^[28]

様々な心理社会的介入が、薬物乱用やATSに関連する危険行動の軽減に効果的であることが示されている。^[29]集中的な心理社会的介入を実施し、開発し、実施される社会的状況に合わせて適応させることが強く推奨されている 。