ヒトに見られる成長因子タンパク質
血管内皮増殖因子C （ VEGF-C ）は、 血小板由来増殖因子 / 血管内皮増殖因子 （PDGF/VEGF）ファミリーの一員である タンパク質である。ヒトでは、染色体4q34に位置する VEGFC 遺伝子 によってコードされている 。 [5]
機能 VEGF-Cの主な機能は、 リンパ管 の成長を促進することです（ リンパ管新生 ）。VEGF-Cは 主に受容体 VEGFR-3を介して リンパ 管内皮 細胞（LEC）に作用し、生存、成長、移動を促進します。VEGF-Cは1996年に孤児受容体VEGFR-3のリガンドとして発見されました。 [6] その後すぐに、さまざまなモデルでリンパ管の特異的成長因子であることが示されました。 [7] [8] しかし、リンパ管への効果に加えて、血管の成長を促進し、血管の透過性を調節することもできます。血管への効果は、その主要な受容体VEGFR-3 [9] または二次受容体 VEGFR-2 を介して媒介されます。血管の標的とは別に、VEGF-Cは神経の発達 [10] や血圧調節にも重要です。 [11]
生合成 VEGF-Cは二量体の分泌タンパク質で、複雑なタンパク質分解成熟を経て複数の処理形態になります。 翻訳 後、VEGF-Cは3つのドメインで構成されます。中心VEGF相同ドメイン（VHD）、N末端ドメイン（プロペプチド）、C末端ドメイン（プロペプチド）。 [12] これは「未切断VEGF-C」と呼ばれ、サイズは約58kDaです。最初の切断（分泌前にすでに起こる）はVHDとC末端ドメインの間で起こり、 プロタンパク質変換酵素 によって媒介されます。 [13] ただし、結果として生じるタンパク質は ジスルフィド結合 によってまだ一緒に保持されており、不活性のままです（ただし、VEGFR-3に結合できます）。 [14] この形態は「中間形態」またはプロVEGF-Cと呼ばれ、29kDaと31kDaの2つのポリペプチド鎖で構成されています。 VEGF-Cを活性化するには、N末端プロペプチドとVHDの間で2回目の切断が起こる必要があります。この切断は、 ADAMTS3 、 [14] プラスミン 、 [15] KLK3/ PSA 、または カテプシンD のいずれかによって行われます。 [16] 成熟が進むにつれて、VEGF-CのVEGFR-2とVEGFR-3に対する親和性が増加し、完全に処理された成熟型のVEGF-CのみがVEGFR-2に対して有意な親和性を持ちます。 [12]
VEGF-Dとの関係 VEGF-Cに最も近い構造的、機能的類似物は VEGF-D である。 [17] しかし、少なくともマウスでは、VEGF-Cは リンパ系 の発達に絶対的に不可欠であるのに対し、 [18] VEGF-Dは不要であると思われる。 [19] ヒトとマウスのVEGF-Dには大きな違いがあるため、これがヒトにも当てはまるかどうかは不明である。 [20]
疾患の関連性 リンパ浮腫 患者の少数では 、VEGFC遺伝子の変異によって症状が引き起こされ [21] 、VEGF-Cは リンパ浮腫 の潜在的な治療薬であるが [22] [23]、 根本的な分子的原因はVEGF-C自体ではなく VEGF受容体 -3に現れることが多い。 [24] ミルロイ病 （遺伝性リンパ浮腫I型）では 、1つの対立遺伝子のみが変異しているため、すべてのVEGFR-3分子が機能しないわけではなく、多量のVEGF-Cが残りの機能受容体のシグナル伝達レベルを上昇させることによって、変異した機能しない受容体を補うことができると考えられている。 [25] そのため、VEGF-CはLymfactinという名前でリンパ浮腫薬として開発されている。 [26] また、間接的にVEGF-Cは遺伝性リンパ浮腫の原因となる可能性がある。まれな ヘネカム症候群は、 変異した CCBE1が ADAMTS3 プロテアーゼによるVEGF-Cの活性化 を補助できないために起こる可能性がある。 [14] VEGF-Cの欠乏はリンパ浮腫を引き起こすが、VEGF-Cの産生は腫瘍のリンパ管新生と 転移 に関係している。腫瘍によるVEGF-Cの発現は腫瘍周囲および腫瘍内のリンパ管新生を誘導し、腫瘍細胞の転移性播種を強力に促進する。 [27] [28] VEGF-Cは主にVEGFR-3を活性化することでリンパ管新生を刺激するが、特定の条件下では血管に直接作用して腫瘍の血管新生を促進することもできる。 [9] [29]
進化 PDGFファミリーは VEGF ファミリー と非常に密接に関連しているため、この 2 つは PDGF/VEGF ファミリーとしてグループ化されることもあります。無脊椎動物では、このファミリーの分子は互いに区別するのが難しく、総称してPVF（PDGF/VEGF様成長因子）と呼ばれています。 [30] ヒトVEGFとこれらのPVFを比較すると、祖先分子の構造に関する結論が得られます。祖先分子は、VEGFファミリーの他のメンバーよりも、今日のリンパ管新生VEGF-Cに密接に関連しているようで、進化の距離が大きいにもかかわらず、依然としてヒトVEGF受容体と相互作用することができます。 ショウジョウバエ のPVFは血球 の移動に機能し [31] 、クラゲの Podocoryne carnea のPVFは 触手と胃血管装置の発達に機能します。 [32]しかし、線虫 Caenorhabditis elegans のPVF-1の機能は 不明です [30]
参考文献
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外部リンク
