腫瘍メタボローム

腫瘍代謝（腫瘍メタボロームとも呼ばれる）の研究は、腫瘍細胞におけるさまざまな特徴的な代謝変化について説明します。腫瘍メタボロームの特徴的な属性^[2]は、解糖 酵素の活性が高いこと、ピルビン酸 キナーゼアイソザイムM2型の発現、核酸、アミノ酸、リン脂質の合成などの合成プロセスへのグルコース炭素のチャネリングが増加すること、ピリミジンとプリンの新規合成率が高いこと、アデノシン三リン酸とグアノシン三リン酸とシチジン三リン酸およびウリジン三リン酸の比率が低いこと、アデノシン一リン酸レベルが低いこと、グルタミン分解能が高いこと、免疫抑制物質の放出、メチオニンへの依存性です。

がん研究の初期にオットー・ハインリヒ・ワールブルク^[3]によってがんと代謝の関連が観察され、ワー​​ルブルク仮説としても知られていますが、試験管内腫瘍モデルの不足と酸素欠乏環境の作成の難しさのため、1990年代後半まで実質的な研究はあまり行われませんでした。最近の研究では、代謝の再プログラミングはがん遺伝子の変異と細胞シグナル伝達の変化の結果として起こることが明らかになっています。そのため、細胞およびエネルギー代謝の変化はがんの特徴の1つとして示唆されています。^{[4] [5]}

好気性解糖の量が多いこと（ワールブルグ効果としても知られる）が、癌細胞と正常細胞を区別する。酸素が存在するにもかかわらず、悪性腫瘍では、酸化的リン酸化を介してミトコンドリアでグルコースを代謝するのではなく、グルコースを乳酸に変換すること（これは低酸素の正常細胞でも起こり得る）が持続する。このプロセスは通常、解糖を阻害し、パスツール効果としても知られる。これが観察される理由の1つは、ミトコンドリアの機能不全によるものである。解糖によるATP生成は酸化的リン酸化によるものよりも速い可能性があるが、消費されたグルコース1単位あたりのATP生成という点でははるかに効率が悪い。癌細胞では、グルコースはATP生成のためにグルコースを酸化するのではなく、リボース生成、タンパク質グリコシル化、セリン合成などの同化プロセスに使用される傾向がある。したがって、この変化により、腫瘍細胞は増加したニーズを満たすために異常に高い速度でグルコースを取り込む必要がある。^[5]

腫瘍細胞が三次元の多細胞塊に蓄積するにつれ、局所的に栄養と酸素のレベルが低下し、腫瘍内に新しい血管が成長します。腫瘍床の不完全な新生血管は形成が不十分で非効率的です。そのため、栄養ストレスと低酸素ストレス（または低酸素状態）を引き起こします。^{[6] [7]}この点で、癌​​細胞と間質細胞は共生的にリサイクルし、栄養素を最大限に活用することができます。癌細胞による低酸素適応は、腫瘍の生存と進行に不可欠です。^{[8] [ 9]}癌細胞の増殖を促し腫瘍形成に寄与する細胞自律的変化に加えて、肥満などの全生物代謝の変化がさまざまな癌のリスク増加と関連していることも観察されています。^[10]

PI3K/AKT/mTOR経路のタンパク質AKT1 （タンパク質キナーゼBまたはPKBとしても知られる）は、腫瘍の解糖表現型の重要な推進力であり、ATP生成を刺激します。AKT1は、グルコーストランスポーターの発現と膜移行を増加させ、ヘキソキナーゼやホスホフルクトキナーゼ2などの主要な解糖酵素をリン酸化することで解糖を刺激します。これにより、フォークヘッドボックスサブファミリーO転写因子が阻害され、解糖能力が増加します。活性化されたmTORは、十分な栄養とエネルギー条件に応じてタンパク質と脂質の生合成と細胞増殖を刺激し、腫瘍形成中に構成的に活性化されることがよくあります。^[5] mTORはmRNAの翻訳とリボソーム生合成を直接刺激し、低酸素誘導因子1（HIF1A）などの転写因子を活性化することで間接的に他の代謝変化を引き起こします。その後のHIF1依存性代謝変化は、PI3K、AKT1、mTORの下流の解糖表現型の主要な決定因子である。^[11]

p53は、一般的な腫瘍抑制遺伝子であることに加えて、代謝の調節にも重要な役割を果たしている。p53はヘキソキナーゼ2（HK2）を活性化し、グルコースをグルコース-6-リン酸（G6P）に変換し、解糖系に入ってATPを生成するか、ペントースリン酸経路（PPP）に入る。したがって、ヌクレオチド合成に使用される還元ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（NADPH）やリボースの形で還元電位を生成することにより、高分子の生合成をサポートする。 ^[12] p53は、 TP53誘導解糖およびアポトーシス制御因子の発現を上方制御することにより、解糖経路を阻害する。野生型p53は、PI3K経路を阻害するPTEN（遺伝子）の発現をサポートし、それによって解糖を抑制する。POU2F1は、酸化代謝と解糖代謝のバランスの調節においてp53とも協力している。これは、グルコース代謝を高め、ミトコンドリア呼吸を減らす一連の遺伝子を制御する酸化ストレスに対する抵抗力を提供します。これは、p53が失われたときに付加的な力を提供します。^[5]変異したRasは、Mycと低酸素誘導因子の活性を高めることによって、部分的に解糖を促進します。HIF-1はMycを阻害しますが、HIF-2はMycを活性化して腫瘍細胞の多重性を引き起こします。^[9]

腎臓がん患者ではフマル酸ヒドラターゼの変異が見られ、褐色細胞腫および傍神経節腫の患者ではコハク酸脱水素酵素の変異が見つかっている。これらの変異は、フマル酸またはコハク酸の蓄積を伴うTCA回路の破壊を引き起こし、どちらもHIFタンパク質の分解を媒介するジオキシゲナーゼまたはプロリルヒドロラーゼを阻害する可能性がある。HIF-1は、HIF-1の合成を刺激する活性化PI3Kの下流で好気性条件下で増加する可能性がある。腎臓がんにおける腫瘍抑制因子VHLの喪失もHIF-1を安定化させ、通常は低酸素条件下でHIF-1によって活性化される解糖遺伝子を活性化することを可能にする。^[9]次にHIF1はピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK）を活性化し、ミトコンドリアピルビン酸脱水素酵素複合体を不活性化する。グルコース由来のピルビン酸がトリカルボン酸（クエン酸回路またはTCA回路）に流入するのを減少させる。TCA回路へのピルビン酸流入の減少は、酸化的リン酸化と酸素消費の速度を低下させ、解糖系の表現型を強化し、低酸素条件下で酸素を節約する。^{[13] [14]}

ピルビン酸キナーゼM2型またはPKM2は、胚性および成体幹細胞に存在します。また、多くの腫瘍細胞でも発現しています。PKM2による代謝の変化は、ATP資源を増加させ、高分子生合成および酸化還元制御を刺激します。ピルビン酸キナーゼは、ホスホエノールピルビン酸（PEP）がピルビン酸に変換される解糖系のATP生成ステップを触媒します。これは律速段階です。^[15]解糖活性を低下させ、炭水化物代謝物がヘキソサミン経路、ウリジン二リン酸グルコース-グルコース合成、グリセロール合成、およびペントースリン酸経路またはPPPなどの他の経路に入ることを可能にします。これは、細胞増殖をサポートするために必要な高分子前駆体の生成と、NADPHなどの還元当量の生成に役立ちます。^{[16] [17]いくつかの研究では、} MYCがエクソンスプライシングを調節することによってPKM1よりもPKM2の発現を促進することが観察されている。 ^[5]

PKM2による酸化PPPの結果として生成される重要な分子はNADPHです。NADPHは補因子として機能し、高分子生合成に不可欠な多くの酵素反応で還元力を提供します。哺乳類細胞でNADPHが生成されるもう1つのメカニズムは、イソクエン酸をα-ケトグルタル酸（αKG）に変換する反応です。これはNADP依存性イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）とIDH2によって触媒され、神経膠芽腫と急性骨髄性白血病の腫瘍形成に関連していることがわかりました。^{[18] [19]}これらは、IDH1とIDH2のタンパク質の活性部位でイソクエン酸の結合に必要なアルギニン残基と相互作用することもわかっています。^[5]

脂肪酸合成は、アセチルCoAカルボキシラーゼによるアセチルCoAからマロニルCoAへの変換から始まる同化プロセスです。マロニルCoAは脂肪酸合成（FAS）につながり、脂肪酸合成酵素（FASN）を介した脂肪酸の伸長に関与しています。好気性解糖は腫瘍細胞の代謝表現型として最もよく文書化されていますが、すべてのヒト癌に共通する特徴ではありません。アミノ酸と脂肪酸は、腫瘍細胞の増殖のための燃料として機能することが示されています。脂肪酸のβ酸化を制御するカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素は、これらの表現型のいくつかを決定する上で重要な役割を果たしている可能性があります。^[5]脂肪酸合成の強化は、腫瘍細胞に膜生合成のための脂質を提供するため、細胞の成長と生存の両方に利点をもたらします。

また、腫瘍細胞の代謝表現型は、局所的な状況に適応するために変化することが確認されている。タキサンやアントラサイクリンなどの臨床的に使用される薬剤の組み合わせに対して癌細胞に生存上の利点を与える表現型と代謝状態遷移の収束も報告されているが、薬剤耐性癌細胞は、解糖経路と酸化経路の両方の活性と、ペントースリン酸経路（PPP）を介したグルコースフラックスが増加していた。^[20]一部の脂肪酸は、一部の癌治療薬に対する耐性獲得に関連している。脂肪酸合成を触媒する重要な複合体である脂肪酸合成酵素（FASN）は、乳癌におけるドセタキセル、トラスツズマブ、アドリアマイシン耐性の獲得に関連していることが判明している。同様の耐性は、膵臓癌における内因性ゲムシタビンおよび放射線耐性にも見つかっている。グルタミノリシスは、胃癌におけるmTORC1シグナル伝達の活性化を介してシスプラチン耐性に関連している。^[21]

NADPH は、急速な細胞増殖中に生成される活性酸素を減らすことで、抗酸化剤として重要な役割を果たします。PPP の減衰により、がん細胞における NADPH 生成が抑制され、高分子生合成が減少し、フリーラジカルによる損傷を受けやすい形質転換細胞になることが示されています。このようにして、PKM2 発現によってもたらされる利点は排除されます。前臨床研究では、PPP を開始する酵素である G6P デヒドロゲナーゼを阻害する 6-アミノニコチンアミド (6-AN) などの薬剤が、白血病、神経膠芽腫、肺がん細胞株で抗腫瘍効果を示しています。^[22]

シクロスポリンはTORを阻害し、効果的な免疫抑制剤として使用されます。ミコフェノール酸はIMPDHとピリミジンの生合成を阻害し、臨床的には免疫抑制剤として使用されます。両薬剤は動物実験で抗腫瘍効果も示しています。^[9]アラニン、飽和脂質、グリシン、乳酸、ミオイノシトール、ヌクレオチド、多価不飽和脂肪酸、タウリンなどの代謝物は、さまざまな研究で潜在的なバイオマーカーと考えられています。^[23]

アミノ酸グルタミンのエネルギー源としての利用は、グルタミノリシスと呼ばれるグルタミンの多段階分解によって促進される。このエネルギー経路は癌で上方制御されており、癌細胞は健康な細胞よりもグルタミンに依存していると考えられているため、治療ターゲットとなる可能性がある。^{[24]これは特に、} IDH1遺伝子に変異がある悪性脳腫瘍（神経膠芽腫）など、代謝調節異常のある特定の腫瘍タイプに当てはまる。これらの腫瘍はグルタミンまたは構造的に関連するアミノ酸グルタミン酸をエネルギー源および脳内の走化性センサーとして使用し、それが悪性度を高め、これらの腫瘍が非常に侵襲的に成長する理由を説明できる可能性がある。[9][10]

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