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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | FH、フマル酸ヒドラターゼ、HLRCC、LRCC、MCL、MCUL1、FMRD、フマル酸ヒドラターゼ、HsFH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：136850; MGI : 95530;ホモロジーン: 115;ジーンカード：FH; OMA :FH - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| フマラーゼ | |||||||||
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| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 4.2.1.2 | ||||||||
| CAS番号 | 9032-88-6 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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フマラーゼ（またはフマル酸ヒドラターゼ）は、フマル酸からリンゴ酸への可逆的な水和/脱水反応を触媒する酵素（EC 4.2.1.2）である。フマラーゼには、ミトコンドリア型と細胞質型の2つの形態がある。ミトコンドリア型アイソザイムはクレブス回路に関与し、細胞質型アイソザイムはアミノ酸とフマル酸の代謝に関与する。ミトコンドリア型の細胞内局在は、アミノ末端にシグナル配列が存在することによって確立されるが、細胞質型の細胞内局在は、ミトコンドリア型に見られるシグナル配列が存在しないことによって確立される。[5]
この酵素は、クエン酸回路と還元クエン酸回路（CO 2固定）の 2 つの代謝経路に関与しており、腎細胞癌においても重要です。この遺伝子の変異は、腎細胞癌（ HLRCC症候群）と併発して皮膚や子宮の平滑筋腫の発症と関連しています。
命名法
この酵素はリアーゼファミリーに属し、具体的には炭素-酸素結合を切断するヒドロリアーゼです。この酵素クラスの系統名は(S)-リンゴ酸ヒドロリアーゼ (フマル酸形成)です。一般的に使用される他の名前は次のとおりです。
- フマラーゼ
- L-リンゴ酸加水分解酵素
- (S)-リンゴ酸加水分解酵素
構造
遺伝子
ヒトでは、FH 遺伝子は染色体位置 1q42.3-q43 に位置します。FH 遺伝子には 10 個のエクソンが含まれます。
タンパク質
大腸菌由来のフマラーゼ C の結晶構造には、互いに近接した2 つのジカルボキシレート結合部位が観察されています。これらは活性部位と B 部位として知られています。これらの部位は一連の水素結合によって接続されており、どちらの部位へのアクセスも B 部位付近の酵素表面近くの開口部からのみ可能です。[6]活性部位は 3 つのドメインで構成されています。活性部位にリガンドが結合していない場合でも、周囲の残基によって形成される結合ポケットは、その場所に水と結合するのに十分です。[6]酵素の B 部位の結晶学的研究では、His129 が自由状態と占有状態の間でシフトしていることが観察されています。また、イミダゾール-イミダゾリウム変換の使用により、アロステリック B 部位へのアクセスが制御されることも示唆されています。[6]
サブタイプ
フマラーゼにはクラス I とクラス II の 2 つのクラスがあります。[7]分類は、相対的なサブユニットの配置、金属イオン要件、および熱安定性によって異なります。クラス I フマラーゼは、熱または放射線にさらされると状態が変化するか不活性になり、スーパーオキシドアニオンに敏感で、鉄 (Fe 2+ ) 依存性で、各サブユニットが約 120 kD からなる二量体タンパク質です。クラス II フマラーゼは、原核生物と真核生物の両方に見られ、200 kD のサブユニットを持つ四量体酵素で、3 つの異なるセグメントが著しく相同なアミノ酸で構成されています。また、鉄非依存性で熱的に安定しています。原核生物には、フマラーゼA、フマラーゼB、フマラーゼCという3つの異なる形態のフマラーゼがあることが知られています。大腸菌由来のフマラーゼAとフマラーゼBはクラスIに分類され、フマラーゼCはクラスIIフマラーゼの一部です。[8]
関数
機構
図 1 はフマラーゼの反応機構を示している。2 つの残基がプロトン移動を触媒し、これらの残基のイオン化状態は酵素の 2 つの形態、E 1と E 2によって部分的に定義される。E 1では、基は内部で中和された AH/B: 状態で存在し、E 2では、両性イオンのA − /BH +状態で存在する。E 1 はフマル酸に結合してリンゴ酸への変換を促進し、E 2 はリンゴ酸に結合してフマル酸への変換を促進する。2 つの形態は、触媒ターンオーバーごとに異性化を受ける必要がある。[9]
フマラーゼの反応機構は、その生物学的重要性にもかかわらず、完全には解明されていません。反応自体はどちらの方向でも監視できますが、特にS-リンゴ酸からフマル酸への生成については、補因子や補酵素の助けなしに除去されるH R原子のpKa値が高いため（図2）、あまり理解されていません。フマル酸からS-リンゴ酸への反応はよりよく理解されており、ヒドロキシル基と水素原子のトランス付加によってフマル酸が立体特異的に水和されてS-リンゴ酸が生成されます。この反応に関する初期の研究では、S-リンゴ酸からフマル酸への生成には、リンゴ酸からカルボカチオン中間体への脱水が関与し、次にαプロトンを失ってフマル酸が形成されることが示唆されていました。このことから、S-リンゴ酸の形成はE1脱離として進行するという結論に至った。フマル酸のプロトン化によってカルボカチオンが生成され、その後H 2 Oからヒドロキシル基が付加される。しかし、最近の試験では、このメカニズムは実際にはカルボアニオン中間体による酸塩基触媒脱離によって起こり、 E1cB脱離として進行するという証拠が示されている（図1）。[9] [10] [11]
生化学的経路
クエン酸回路におけるフマラーゼの機能は、NADHの形でエネルギーを生成するための遷移段階を促進することである。[12]細胞質では、この酵素は尿素回路とアミノ酸異化の副産物であるフマル酸を代謝する働きをする。研究により、活性部位は四量体酵素内の4つのサブユニットのうち3つのアミノ酸残基で構成されていることが明らかになっている。[8] [9] [10] [11]
その他の基質
フマラーゼの主な基質はリンゴ酸とフマル酸です。しかし、この酵素はD -酒石酸の脱水も触媒し、エノールオキサロ酢酸を生成します。エノールオキサロ酢酸はその後、異性化してケトオキサロ酢酸になります。フマラーゼ A とフマラーゼ B は、リンゴ酸からフマラーゼへの可逆的な変換において基本的に同じ反応速度を持ちますが、フマラーゼ B はフマラーゼ A と比較して、D -酒石酸からオキサロ酢酸への変換の触媒効率がはるかに高いです。[ 13]これにより、大腸菌などの細菌はD -酒石酸を成長に利用することができます。D -酒石酸上でのフマラーゼ B をコードする破壊的遺伝子fumBを持つ変異体の増殖は著しく阻害されました。[13]
臨床的意義
フマラーゼ欠乏症は、羊水過多症と胎児の脳異常を特徴とする。新生児期には、重度の神経学的異常、哺乳不良、発育不全、筋緊張低下などの所見がみられる。急性代謝危機がなく、複数の重度の神経学的異常を伴う乳児では、フマラーゼ欠乏症が疑われる。細胞質型とミトコンドリア型の両方のフマラーゼの不活性が原因の可能性がある。尿有機酸分析でフマル酸の単独の高濃度が認められる場合は、フマラーゼ欠乏症が強く疑われる。現在、フマラーゼ欠乏症の分子遺伝学的検査が利用可能である。[7]
フマラーゼは胎児組織と成人組織の両方に広く分布している。酵素の大部分は皮膚、副甲状腺、リンパ、結腸で発現している。フマラーゼの産生と発達における変異により、ヒトにおいていくつかのフマラーゼ関連疾患が発見された。これらには、子宮の良性 間葉系腫瘍、平滑筋腫症および腎細胞癌、およびフマラーゼ欠乏症が含まれる。 フマラーゼの胚芽変異は、2つの異なる病態に関連している。酵素にミスセンス変異と3'末端からのインフレーム欠失がある場合、フマラーゼ欠乏症が生じる。ヘテロ接合性の5'ミスセンス変異と欠失（1塩基対から遺伝子全体まで）がある場合、平滑筋腫症および腎細胞癌/リード症候群（多発性皮膚および子宮平滑筋腫症）が生じる可能性がある。[8] [7]
インタラクティブな経路マップ
下記の遺伝子、タンパク質、代謝物をクリックすると、それぞれの記事にリンクします。 [§ 1]
- ^ インタラクティブなパスウェイマップは、WikiPathways: "TCACycle_WP78" で編集できます。
参照
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000091483 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026526 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ FH（フマル酸ヒドラターゼ）
- ^ abc Weaver T (2005 年 10 月). 「大腸菌由来の遊離フマラーゼ C の構造」. Acta Crystallographica. セクション D、生物学的結晶学. 61 (Pt 10): 1395–1401. doi :10.1107/S0907444905024194. PMID 16204892.
- ^ abc Lynch AM、Morton CC (2006-07-01)。「FH (フマル酸ヒドラターゼ)」。腫瘍学および血液学における遺伝学および細胞遺伝学のアトラス。
- ^ abc Estévez M、Skarda J、Spencer J、Banaszak L 、 Weaver TM（2002年6月）。「臨床的に観察されたヒトフマラーゼ変異のX線結晶構造と運動学的相関」。 タンパク質科学。11 （ 6 ）：1552–1557。doi ：10.1110/ps.0201502。PMC 2373640。PMID 12021453。
- ^ abc Hegemony AD 、 Frey PA (2007)。酵素反応メカニズム。オックスフォード[オックスフォードシャー]：オックスフォード大学出版局。ISBN 978-0-19-512258-9。
- ^ ab Begley TP、McMurry J (2005)。生物学的経路の有機化学。Roberts and Co. Publishers。ISBN 978-0-9747077-1-6。
- ^ ab Walsh C (1979).酵素反応機構. サンフランシスコ: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-0070-8。
- ^ Yogev O、Naamati A、Pines O (2011 年 11 月)。「フマラーゼ: 二重標的 化と二重局所化機能のパラダイム」。The FEBS Journal。278 ( 22): 4230–4242。doi : 10.1111 /j.1742-4658.2011.08359.x。PMID 21929734。
- ^ ab van Vugt-Lussenburg BM、van der Weel L、Hagen WR、Hagedoorn PL (2021年2月26日)。 「大腸菌由来のフマラーゼ FumA と FumB を含む触媒 [4Fe-4S] クラスター間の生化学的類似点と相違点」。プロスワン。8 (2): e55549。土井：10.1371/journal.pone.0055549。PMC 3565967。PMID 23405168。
外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のフマラーゼ
- フマル酸の構造
- S-リンゴ酸の構造
- クエン酸回路の内訳へのリンク
- フマル酸 → (S)L-リンゴ酸のビデオは、Wayback Machineで 2005-06-25 にアーカイブされています
