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| 臨床データ | |
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| AHFS / Drugs.com | Micromedex 詳細な消費者情報 |
| メドラインプラス | a605016 |
投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ３ |
| モル質量 | 416.360 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
トロバフロキサシン（ファイザー社からはトロバン、アルミラル社からはターベルとして販売）は、DNAジャイレースとトポイソメラーゼIVの活性を阻害することで、さまざまな細菌のスーパーコイルDNAの解けを阻害する広域スペクトルの抗生物質です。 [1]肝毒性のリスクがあるため、市場から撤退しました。以前のフルオロキノロンよりもグラム陽性細菌へのカバー率は優れていましたが、グラム陰性細菌へのカバー率は低かったです。
副作用
トロバフロキサシンは重篤な、時には致命的な肝障害を引き起こす可能性が高いため、その使用は大幅に制限されています。[2]現在、この薬剤は急性肝不全や死亡との関連があるため、米国や欧州連合では使用が承認されていません。
製造業
環構築の鍵となる反応は、エチルジアゾアセテートをN-Cbz -3-ピロリンに1,3-双極子付加環化させてピラゾリジン（ 3）を得る反応である。熱分解により窒素が失われ、シクロプロピルピロリジン環が形成される。環の立体化学は、シス環融合がエステル基のシス配置と同様に、これまでのところ最も安定した配置であるため、熱力学を単純に反映している。次にエステルは対応するカルボン酸に鹸化される（ 5 ）。酸は、ジフェニルホスホリルアジド（DPPA）で処理すると、クルチウス転位の一種を起こし、一時的なイソシアネート（6 ）を得る。反応性官能基により、反応媒体からt-BuOHが添加され、 tert-ブチルオキシカルボニル保護基誘導体（7）として生成物が得られる。次いで、触媒水素化によりカルボベンジルオキシ保護基を除去して第二級アミン（8）を得る。標準的なキノリン反応では、このアミンはエチル1-（2,4-ジフルオロフェニル）-6,7-ジフルオロ-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシレート（9）の7位のより反応性の高いフッ素を置換するために使用される。[3]
社会と文化
法的地位
米国食品医薬品局は1997年12月に18歳以上の患者に対する治療目的でトロバフロキサシンの使用を承認した。[4] 1999年6月、同局はトロバフロキサシンに関連する有害事象（FDAに報告された急性肝障害の症例は100件以上）のため、医師にトロバフロキサシンの処方を制限するよう勧告した。2000年5月、FDAはトロバフロキサシンの販売承認を取り消した。
トロバフロキサシンは、1998年10月に欧州連合で販売承認を取得しました。[5] 1999年6月、報告された有害事象を考慮して、医薬品委員会は販売承認を1年間停止することを勧告しました。[6] [7]停止は1999年8月に発効し、2000年9月に更新されました。[5] 2000年10月、ファイザーは、2001年3月にEMAによって承認された販売承認を自主的に撤回する決定を欧州委員会に通知しました。[5]
経済
トロバンが市場に出た最初の1年間の売上は、ファイザーの総収益126億ドルのうち1億6000万ドルを占めた。投資家は、トロバンが最終的に年間10億ドルの収益をもたらすと予想した。[6]
ナイジェリアの臨床試験論争
1996年、ナイジェリアのカノで髄膜 炎が流行した際、この薬は感染した約200人の小児に投与された[8] [9]。治験中に11人の子供が死亡した。うち5人はトロバンを服用した後、6人は臨床試験で比較対象として使われた古い抗生物質を服用した後だった。他の患者は失明、難聴、脳障害を患ったが、これらは髄膜炎によく見られる症状であり、トロバフロキサシンを投与された他の感染症患者には見られなかった。[10] [11] [12]ワシントンポスト紙の調査では、ファイザー社がナイジェリア政府の許可も小児の両親の同意も得ずに違法な臨床試験の一環としてこの薬を投与していたと結論付けられた。 [13]この事件はワシントンポスト紙の調査の結果2000年12月に明るみに出て、世間の大きな抗議を引き起こした。最も重大な過失は、治験の主任研究者であるアブドゥルハミド・イサ・ドゥツェ博士による倫理承認書の偽造と日付の遡及であった。ドゥツェ博士は現在、アミヌ・カノ教育病院の最高医療責任者を務めています。試験の結果、経口トロバフロキサシンで治療した小児の死亡率は 5% (100 人中 5 人) であったのに対し、筋肉内セフトリアキソンで治療した小児の死亡率は 6% (100 人中 6 人) でした。
2002年から2005年にかけて、ナイジェリアのトロバン実験の被害者は米国で一連の訴訟を起こしたが、いずれも不成功に終わった。しかし、2009年1月、米国第2巡回控訴裁判所は、ナイジェリアの被害者とその家族は、外国人不法行為法に基づき米国でファイザーを訴える権利があるとの判決を下した。2009年7月30日、カノ州との和解金7500万ドルが成立した。[14] さらに、米国ニューヨーク州でも2件の訴訟が係争中である。[14]ウィキリークされた米国大使館の電報によると、ファイザーのカントリーマネージャーは「ファイザーは連邦司法長官マイケル・アオンドアカの汚職関係を暴き、連邦訴訟を取り下げるよう圧力をかけるために捜査官を雇っていた」と認めた。[15]
参照
- アラトロフロキサシン、静脈内投与用のトロバフロキサシンのプロドラッグ
- キノロン
参考文献
- ^ Gootz TD、Zaniewski R、Haskell S、Schmieder B、Tankovic J、Girard D、他 (1996 年 12 月)。「試験管内で選択された肺炎球菌の DNA ジャイレースおよびトポイソメラーゼ IV 変異体に対する新しいフルオロキノロン系薬剤トロバフロキサシン (CP-99,219) の活性」。抗菌剤 および化学療法。40 (12): 2691–2697。doi :10.1128/ AAC.40.12.2691。PMC 163605。PMID 9124824。
- ^ Pannu HK、Gottlieb L、 Fishman EK ( 2001 )。「トロバフロキサシンによる急性肝不全：CT所見」。緊急放射線学。8 (2): 108–110。doi :10.1007/PL00011876。S2CID 43307678 。
- ^ D. Lednicer,医薬品合成の有機化学、第5巻、p 123 (1995)。
- ^ 「トロバフロキサシン – 承認書と印刷されたラベル」（PDF）。食品医薬品局。
- ^ abc 「Trovan / Trovan IV / Turvel / Turvel IV に関する公式声明：販売承認の取り消し」（PDF）。欧州医薬品庁。
- ^ ab Petersen M (2000 年 8 月 27 日)。「予期せぬ副作用がブロックバスター映画を台無しにした」ニューヨーク タイムズ、3.11 ページ。
- ^ 「ヨーロッパでトロバン薬の一時停止が求められる」ニューヨークタイムズ、1999年6月12日、p. C.3。
- ^ Oldani M (2016). 「トロバフロキサシン（トロバン）論争」SAGE薬理学・社会百科事典. SAGE Publications, Inc. pp. 1444–1447. doi :10.4135/9781483349985.n409. ISBN 9781483350004. 2019年1月21日閲覧。
- ^ ファイザー社によるトロバフロキサシン（トロバン）の臨床試験に関する調査委員会報告書、カノ、1996年。（PDF）、ナイジェリア連邦保健省
- ^ Williams D, Hopkins S (1998年6月). 「下気道感染症の治療におけるトロバフロキサシンの安全性」. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases . 17 (6): 454–458. doi :10.1007/bf01691582. PMID 9758292. S2CID 1325773.
- ^ Lipsky BA 、Baker CA（1999年2月）。「フルオロキノロン毒性プロファイル：新薬に焦点を当てたレビュー」。臨床感染症。28 （2）： 352–364。doi ：10.1086 /515104。PMID 10064255。
- ^ Sabatini C、Bosis S、Semino M、Senatore L、Principi N、Esposito S (2012 年 6 月)。「小児期の髄膜炎菌感染症の臨床所見」。予防医学衛生ジャーナル。53 (2): 116–119。PMID 23240173 。
- ^ Stephens J (2006 年 5 月 7 日)。「パネル、ナイジェリアでの 1996 年の臨床試験でファイザーを非難」ワシントンポスト、p. A01。2006年 8 月 28 日閲覧。
- ^ ab Stephens J (2009年7月31日)。「ファイザー社、ナイジェリアのトロバン薬物検査訴訟の和解に7500万ドルを支払う」ワシントンポスト。 2010年5月26日閲覧。
- ^ Boseley S (2010年12月9日). 「WikiLeaksケーブル: ファイザーは臨床試験の支払いを回避するために汚い手を使った」.ガーディアン.
外部リンク
- アブドラヒ対ファイザー。米国控訴裁判所第2巡回区控訴裁判所 2009年1月30日ウェイバックマシンで2011年6月13日にアーカイブ