トリメチルアミン尿症

トリメチルアミン尿症（TMAU ）は、魚臭症候群または魚臭症候群とも呼ばれ、^{[ 1 ]}フラビン含有モノオキシゲナーゼ3 （FMO3）と呼ばれる酵素の正常な産生に欠陥が生じるまれな代謝障害です。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} FMO3が正しく機能しない場合、または酵素の産生量が不足すると、体は食物消化中の前駆体化合物から腐敗した魚臭の原因となる化学物質トリメチルアミン（TMA）を、 N酸化と呼ばれるプロセスを経てトリメチルアミンオキシド（TMAO）に適切に変換する能力を失います。

トリメチルアミンは一時的に血流中に蓄積し、尿、汗、呼気中に放出され、腐った魚のような臭いを発します。原発性トリメチルアミン尿症は、肝臓のFMO3機能に影響を与える遺伝子変異によって引き起こされます。遺伝的原因がない場合でも、過剰なトリメチルアミンが排泄されると、TMAUに類似した症状が現れることがあり、これは二次性トリメチルアミン尿症（TMAU2）と呼ばれています。

トリメチルアミンは尿中に捕捉され、濃縮され、一定間隔で放出されるため、尿中で最も顕著に現れます。魚臭のする尿は乳幼児における主要な識別症状です（トリメチルアミン尿症は文字通り「尿中のトリメチルアミン」を意味します）。^{[ 5 ]}

トリメチルアミンは、人の汗、生殖液、呼気からも放出され、トリメチルアミンの濃度が検出できるほど高くなると、腐った魚のような臭いを発することがあります。臭いの強さは、血流中のトリメチルアミンの濃度と直接相関しています。^{[ 6 ]}

TMAU患者は、食事やFM03変異の重症度によっては、腐った魚のような体臭が断続的に発生することがあります。2011年にWiseらが行った、TMAUと診断された115人を対象とした研究では^{[ 7 ]} 、コリン負荷試験（TMA前駆体を意図的に摂取）後、社会的距離で臭いを感じたのはわずか10%でした。12時間絶食した状態では、社会的距離で臭いを感じたのは0%で、親密な距離でわずかに悪臭を感じたのはわずか5%でした。これらの結果は、臭いを発した人はFMO3機能障害がより重度であることを示唆しています^{[ 7 ] 。}

嗅覚異常は、過去24時間の食事内容に基づいて、散発的かつ断続的に発生することが多く、嗅覚だけで診断することは困難な場合が多い。トリメチルアミン尿症の患者の中には、常に強い臭いがすると訴える人もいるが、自己申告による症状以外に、それが事実であることを示す証拠はない。

この症状を持つ人は身体的な症状がなく、通常は健康に見える。^{[ 8 ]}

理由は不明だが、この症状は男性よりも女性に多く見られるようだ。科学者たちは、プロゲステロンやエストロゲンなどの女性ホルモンが症状を悪化させているのではないかと考えている。いくつかの報告によると、この症状は思春期頃に悪化する。女性の場合、月経前や月経中、経口避妊薬服用後、更年期頃に症状が悪化することがある。^{[ 8 ]}

トリメチルアミン尿症のほとんどの症例は常染色体劣性遺伝パターンで遺伝するようで、これは各細胞内の遺伝子の2つのコピーが変化していることを意味します。常染色体劣性疾患を持つ個人の両親は、両方とも変化した遺伝子のコピーを1つずつ持っています。保因者は無症状で、疾患を発症するリスクはありません。^{[ 9 ]}

染色体1の長腕にあるFMO3遺伝子の変異は、トリメチルアミン尿症を引き起こします。^{[ 2 ]} FMO3遺伝子は、トリメチルアミンを含む食事由来の窒素含有化合物を分解する酵素を生成します。これらの化合物は、腸内細菌が卵、肉、大豆、その他の食品のタンパク質を消化する際に生成されます。通常、FMO3酵素は魚臭のあるトリメチルアミンを無臭のトリメチルアミンN-オキシドに変換します。FMO3遺伝子の変異により酵素が欠損または活性が低下すると、トリメチルアミンは分解されずに体内に蓄積されます。この化合物が汗、尿、呼気中に放出されると、トリメチルアミン尿症特有の強い臭いが発生します。研究者らは、ストレスや食事も症状の引き金になると考えています。^{[ 10 ]}

TMAUに関連する既知の変異は40以上あります。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}機能喪失変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異は最も一般的な3つです。ナンセンス変異とミスセンス変異は最も重篤な表現型を引き起こします。

2007年には、TMAUに関連するいくつかの変異の進化を含め、 FMO3遺伝子の進化が研究された。^{[ 14 ]}

トリメチルアミンは、特定の食品やサプリメントの摂取によって体内に取り込まれます。

• TMAやTMAOを含む食品（主に魚介類、海水魚、貝類、海藻、昆布など）を摂取すると、下部消化管（腸）内の細菌によってTMAOがTMAに変換されます。
• TMA前駆体（コリンまたはカルニチン）を含む食品、サプリメント、または医薬品を摂取すると、一部の前駆体は腸に到達する前に小腸で血流に吸収されます（コリンのRDIは 1日あたり450～550mgで、このように吸収されます^{[ 15 ]}）。しかし、腸の輸送能力には限界があり、すべての前駆体がこのプロセスにさらされるわけではありません。吸収されなかった前駆体は腸に到達します^{[ 16 ]} 。腸内の特定の細菌^{[ 17 ]}はこれらの前駆体をTMAに変換することができ^{[ 18 ]} 、 TMAに変換される前駆体の割合は腸内の特定の細菌の量に関連していますが^{[ 19 ]}、平均して過剰なコリンの63%、カルニチンの31%（±13%）がTMAに変換されます^{[ 20 ] 。}

腸管内のTMAは腸壁から吸収され、血流に入り、肝臓で処理されます。健康な肝臓は、TMAを無臭のTMAOに酸化することで中和する酵素FMO3を豊富に産生します。FMO3酵素の産生が阻害された場合、または酵素量に対してTMAの量が多すぎる場合、十分な酵素が産生されるまでTMAは血流中を循環し続けます。

FMO3の容量に関わらず、TMAは血流中に存在する間、腎臓（24時間で95% ^{[ 20 ]}）によって濾過されて膀胱に排出され、尿、汗、唾液、生殖液、呼気などの体液中にゆっくりと体外に排出されます（体液は血流中の血漿から水分を引き出すため）。TMAは、既知の体内機能や臓器機能との相互作用は知られていません。

レシチン、クレアチニン、ベタインは技術的にはTMAの前駆体ですが、パイロット研究では、通常の食事摂取量では尿検査で過剰なTMA/TMAOの生成に有意な影響がないことが示されています。^{[ 16 ]}ベタインは大量に摂取すると（1日12g）、魚臭の症状を引き起こすことが知られています^{[ 21 ]。}これは、サプリメントを定期的に摂取すると、ベタインがTMAに変換されることを意味します。

尿中のトリメチルアミンとトリメチルアミンN-オキシドの比率を測定することが、標準的なスクリーニング検査である。遺伝子解析を行うための血液検査も利用可能である。TMAのN-オキシ化に関与する主要な酵素は、 FMO3遺伝子によってコードされている。

以下のような状況では、TMAUが存在しないにもかかわらず尿中にTMAの上昇が認められる場合があり、偽陽性となる可能性があります。

• 尿路感染症^{[ 22 ]}
• 細菌性膣炎^{[ 22 ]}
• 子宮頸がん^{[ 22 ]}
• 進行した肝臓または腎臓の疾患^{[ 22 ]}

尿の同様の悪臭は、特に子供において、Aerococcus urinaeと呼ばれる細菌による尿路のコロニー形成とも関連付けられています。 ^{[ 23 ] [ 24 ]}

特定のBrassica野菜、特に芽キャベツの摂取は、食事性インドールがFMO3活性を低下させるため、研究によると、1日300gの芽キャベツを3週間摂取すると、FMO3の能力が一時的に90%以上から約70%に低下することがわかった。参加者からは臭いは報告されなかった。 ^{[ 25 ]}これにより、軽度の二次的なTMAUの結果が生じる可能性がある。

嗅覚参照症候群は、異常な体臭を発しているという考えに持続的に誤った信念を持ち、それに囚われている状態です。カナダの遺伝子クリニックのMcNiven ^{[ 26 ]}によると、TMAU の遺伝子検査のために紹介された患者の 83% は、実際には ORS である可能性が高いと判断されました。調査結果では、「糞便/下水」という表現の使用、複数の匂いの記述子の使用、および匂いの発生源の「誤った」場所の使用が、ORS を TMAU から効果的に区別することがわかりました。体臭の識別に関する文献では、誤診のリスクを減らすために複数回の診察が頻繁に強調されており、また、報告された症状の現実を確認できる信頼できる相談者に診察に同伴してもらうよう患者に依頼することも強調されています。ORS 患者は客観的な匂いがないため、そのような相談者を提供することができません。^{[ 27 ] [ 28 ]}

無関係な糞便臭は、TMAUに関連する自己申告症状としてしばしば誤解されるものである^{[ 26 ]。Cashman} JR ^{[ 29 ]}は、TMAU患者の53%と非TMAU患者の59%が、舌の奥の歯垢が原因で、平均して「200～600ppbの硫黄臭/糞便臭のある揮発性硫黄化合物（すなわち、VSC：硫化水素、メチルメルカプタン、ジメチルスルフィド）」を吐息ごとに生成し、周囲に「悪臭の雲」を作り出すという、常習的な口臭に悩まされていることを発見した。口臭、痔、常習的な臭汗症、ORS、または重症の場合は糞便嘔吐につながる腸閉塞など、他の原因が糞便臭の原因である可能性もある。

トリメチルアミン尿症とORS様パラノイアの両方を発症する可能性があり、これは、自分で臭いを嗅ぎ分ける能力が欠如している可能性があり、また、それが引き起こす不安が原因です。信頼できる相談相手、同僚、友人、親戚（「臭い仲間」 ^{[ 30 ]}）を組織し、患者が臭いを発している場合はそっと知らせるように協力してもらうことをお勧めします。

影響を受けた人は、恥や当惑を感じ、人間関係を維持できず、自分の状態についてコメントする人との接触を避け、衛生用品や喫煙で臭いを隠すことに執着します。悪臭は、学校生活、私生活、キャリア、人間関係に深刻で破壊的な影響を与え、社会的孤立、自尊心の低下、うつ病、妄想行動、自殺につながる可能性があります。診断の遅れ、体臭、治療法がないことが心理社会的問題につながる可能性があります。この状態が疑われる場合、または家族内で発生していることがわかっている場合は、遺伝子検査が、この障害を持っている、または保因している特定の個人を特定するのに役立つ可能性があります。^{[ 31 ]}

TMAUの代謝および臨床症状は、関連する臓器機能障害がないため、一般的に良性であると考えられています。この分類と、この疾患が医師に認識されず、誤診されることが多く、診断の見落としや遅延など重要な影響を及ぼす可能性があるという事実。^{[ 31 ]}

^{原発性トリメチルアミン尿症の恒久的な治療法は知られていませんが、ほとんどの場合、食事療法[ 32 ]}や特定のサプリメント（下記参照）によって症状を管理できます。

食事制限は深刻な健康被害を引き起こす可能性があるため、食事療法やサプリメントの使用は医療専門家や栄養士の指導のもとで行うべきです。特にコリンは胎児期および小児期の神経形成に不可欠な栄養素であり、妊娠中または授乳中はコリンの摂取量が少ない食事は避けるべきです。

魚臭さを軽減する方法としては、以下のようなものがあります。

• 魚、貝類、昆布、海藻を含むすべての魚介類を避ける。海洋生物にはTMAOが含まれており、これは水中での静水圧に対抗するための浸透圧調節物質として使用される。^{[ 33 ]}
• カルニチンを含む食品やサプリメントの摂取量を減らすこと[ ^{34 ] 、}例えば赤身肉（牛肉、羊肉、豚肉）、レバー、内臓など。Wang Z ^{[ 35 ]}が行った研究では、主なタンパク質源が赤身肉、白身肉、非肉類タンパク質源である食事を比較したところ、赤身肉の摂取はTMAOの生成を増加させたのに対し、白身肉と非肉類タンパク質の食事ではTMAOの生成はごくわずかであったことがわかった。この研究は、赤身肉に含まれるカルニチンによって胃の微生物叢のバランスが変化するため、赤身肉がTMA生成の主要な要因であることを示している。Crimarco A ^{[ 19 ]}によるさらなる研究では、8週間の植物ベースの食事がTMAOの生成を大幅に減少させ、さらに、動物性タンパク質を含む食事に切り替えた後、TMAOの生成は動物性タンパク質ベースの食事のみを与えられた参加者よりも少なかったことがわかった。今回の研究結果は、植物性食品中心の食生活によって腸内細菌叢が変化し、一定期間、動物性タンパク質中心の食生活の場合と同じ速度でコリンとカルニチンをTMAに変換するために必要な細菌が不足することを示唆している。
• 妊娠中または授乳中でない場合は、コリンを含む食品やサプリメントの摂取量を減らしてください^{[ 36 ]} - 魚、赤身肉、白身肉、内臓、卵黄、豆類、豆、ホエイ製品、牛乳、その他コリンを多く含む食品。コリンは必須栄養素であるため、コリンを完全に排除することは推奨されません。上記のように、赤身肉を主に避ける場合は、白身肉（鶏肉、七面鳥）や植物由来の製品を摂取しても問題ない場合があります。大豆などの生の食材はコリン含有量が比較的高いですが、醤油、豆乳、豆腐などの加工食品は、成分の希釈、少量の摂取、または製造工程での副産物としての除去により、コリン含有量が低くなっています。摂取するコリンの量をよりよく理解するために、食品のコリン含有量^{[ 36 ]}と摂取量を確認するのが最善です。
•  1日50mgのビタミンB2を食事療法と併用することで、TMAUの子供2人の嗅覚障害が解消されました。 ^{[ 37 ]} B2は肝臓の残存FMO3の働きを高めることが分かり、より多くのTMAが中和されることを意味します。
• 腸内の細菌数を減らすために、ネオマイシンやメトロニダゾールなどの抗生物質を少量服用する方法があるが^{[ 38 ]}、抗生物質耐性やその他の副作用のため、長期的な解決策としては推奨されない。
• pH値が5.5～6.5の弱酸性洗剤やボディソープを使用する

さらに、少なくとも1つの研究^{[ 39 ]}では、活性炭と銅クロロフィリンのサプリメントを毎日摂取することで、TMAUに罹患した人の生活の質が一時的に改善される可能性が示唆されています。これは、体内でTMAが酸化され、無臭のN-オキシド（TMAO）代謝物に変換されるのを助けるためです。研究参加者は、尿中のTMA濃度の客観的な減少とTMAO濃度の増加に加え、体臭の主観的な減少を経験しました。この研究では、以下のことが明らかになりました。

• 被験者の85％が、感知できる「魚臭さ」が完全に消失した。
• 10％は感知できる臭いの減少を経験した。
• 5％は、目立った臭気低減効果を実感できなかった。

トリメチルアミン尿症の既知の症例のほとんどはFMO3遺伝子の変異によるものですが、他の要因によって引き起こされる症例もあります。

魚のような体臭は、コリン、カルニチン、ベタインなどのTMA前駆体を極端に過剰摂取した場合に発生する可能性があります（通常、通常の食事摂取では得られず、高レベルのサプリメント摂取が必要です）。トリメチルアミン900mg ^{[ 40 ]} 、コリン8g～20g ^{[ 41 ]} 、カルニチン3g ^{[ 42 ]} 、またはベタイン20g ^{[ 43 ]}は、一時的なTMAUのような魚臭の症状を引き起こすことが知られています。これらの症状は、サプリメントの摂取が中止されるまでしか続きません。コリンのRDIは450～550mgであり、ほとんどの一般的な食事はこの値以下であるため^{[ 44 ]} 、過剰な量の前駆体が必要であることに注意してください。

肝炎による肝障害のある成人で、この疾患の症例が2件確認されている。これらの症例が一時的なものだったかどうかは不明である。なぜなら、これらの患者はその後の検査のために再来院しなかったからである。^{[ 41 ]}

肝不全や腎不全を患っている場合、^{[ 41 ]} TMAは「死者の息」と呼ばれる肝臭の一部として存在することがあります。

TMAUの最初の臨床例は1970年に報告された。^{[ 50 ]}母親によると、6歳の娘は時折、独特の「魚臭い」臭いを発していた。尿の分析ではトリメチルアミン濃度の上昇が認められ、化学的に純粋な遊離塩基トリメチルアミンのサンプルは患者の魚臭い臭いと似た臭いがした。トリメチルアミンをさらに投与して症状を検査したところ、臭いが大幅に増加した（対照群では増加しなかった）。

2014年、シンガーソングライターのキャシー・グレイブスは、デイリー・メール、デイリー・ミラー、メトロUK紙の紙面とオンライン版で初めて取り上げられ、トリメチルアミン尿症の経験についてインタビューを受けた。 ^{[ 51 ]}この記事はその後、世界中のメディアで再利用され、特にハフポストで取り上げられた。^{[ 52 ]}この症状は、イギリスの人気ドラマ「ドク・マーティン」シーズン2のエピソード4 で、ちょっとしたストーリーラインとして取り上げられた。^{[ 53 ]}

アレクサンダー・ペイン監督の2023年の映画『ザ・ホールドオーバーズ』では、主人公のポール・ハナム（ポール・ジアマッティ演）がこの症状を抱えている。^{[ 54 ]}

この記事には、米国国立医学図書館および米国国立ヒトゲノム研究所のパブリックドメインのテキストが含まれています。