転写制御

分子生物学と遺伝学 において、転写調節とは、細胞がDNAからRNAへの変換(転写) を調節し、それによって遺伝子の活動を調整する手段です。1 つの遺伝子は、転写される RNA のコピー数の変更から、遺伝子が転写される時期の時間的制御まで、さまざまな方法で調節できます。この制御により、細胞または生物はさまざまな細胞内外のシグナルに反応し、応答を開始できます。この例としては、進化発生生物学で研究されているように、食物源の変化に適応するための酵素をコードする mRNA の生成、細胞周期に特有の活動に関与する遺伝子産物の生成、多細胞真核生物における細胞分化の原因となる遺伝子産物の生成などがあります。

転写の調節は、すべての生物にとって重要なプロセスです。転写の調節は、さまざまなメカニズムを通じて生成される RNA の量を微調整するために協調して働く転写因子と他のタンパク質によって調整されます。細菌と真核生物は、転写を制御するための非常に異なる戦略を持っていますが、いくつかの重要な特徴は両者の間で保存されています。最も重要なのは、組み合わせ制御の考え方です。これは、任意の遺伝子は、転写を制御するために特定の因子の組み合わせによって制御される可能性が高いというものです。架空の例では、因子 A と B は、因子 A と C の組み合わせとは異なる遺伝子セットを制御する可能性があります。この組み合わせの性質は、2 つ以上のタンパク質の複合体にまで及び、ゲノムの非常に小さなサブセット (10% 未満) で細胞全体の転写プログラムを制御できます。

転写に関する初期の理解の多くは細菌から得られましたが^[2]、転写制御の範囲と複雑さは真核生物の方が大きいです。細菌の転写は3つの主要な配列要素によって制御されています。

• プロモーターは、遺伝子のすぐ上流で転写を正常に開始するためにRNA ポリメラーゼやその他のタンパク質に結合する DNA の要素です。
• オペレーターは、 DNA の一部に結合して遺伝子の転写を阻害するリプレッサー タンパク質を認識します。
• DNAに結合し、より高いレベルの転写を促す陽性制御要素。^[3]

これらの転写制御手段は真核生物にも存在しますが、関与するタンパク質の数だけでなく、イントロンの存在やヒストンへの DNA のパッケージングによって、転写の状況は大幅に複雑になっています。

基本的な細菌遺伝子の転写は、プロモーターの強さと活性化因子または抑制因子の存在に依存します。他の調節要素がない場合、プロモーターのRNAポリメラーゼに対する配列ベースの親和性は変化し、その結果、異なる量の転写産物が生成されます。異なるプロモーター配列に対するRNAポリメラーゼの可変親和性は、転写開始部位の上流のコンセンサス配列領域に関連しています。コンセンサス配列と一致するプロモーターのヌクレオチドが多いほど、RNAポリメラーゼに対するプロモーターの親和性は強くなると考えられます。^[4]

他の調節要素がない場合、細菌転写のデフォルト状態は「オン」構成になり、ある程度の量の転写が生成される。これは、タンパク質リプレッサーとポジティブコントロール要素の形での転写調節が転写を増加または減少させる可能性があることを意味する。リプレッサーはプロモーター位置を物理的に占有し、RNAポリメラーゼの結合を遮断することが多い。あるいは、リプレッサーとポリメラーゼが同時にDNAに結合することもあり、リプレッサー間の物理的相互作用により、転写のためにマイナス鎖にアクセスするためのDNAの開口が妨げられる。この制御戦略は、基本状態がオフであり、転写開始に必要な補因子が遺伝子に大きく依存する真核生物の転写とは異なる。^[8]

シグマ因子は、 RNAポリメラーゼに結合して転写開始を調整する特殊な細菌タンパク質です。シグマ因子は配列特異的転写のメディエーターとして機能し、単一のシグマ因子は、すべてのハウスキーピング遺伝子または細胞がストレスなどの外部刺激に反応して発現させたい遺伝子群の転写に使用できます。^[9]

転写開始段階で転写を制御するプロセスに加えて、mRNA合成は転写伸長速度によっても制御されます。^{[10] RNAポリメラーゼの一時停止は頻繁に発生し、NusGやNusAなどの転写因子、}転写翻訳カップリング、mRNA二次構造によって制御されます。 ^{[11] [12]}

真核細胞の生成に伴う複雑さが増すと、転写制御の複雑さも増します。真核生物には、Pol I、Pol II、Pol IIIと呼ばれる 3 つの RNA ポリメラーゼがあります。各ポリメラーゼには特定のターゲットとアクティビティがあり、独立したメカニズムによって制御されます。ポリメラーゼのアクティビティを制御できるメカニズムは他にも多数あります。これらのメカニズムは、一般的に 3 つの主な領域に分類できます。

• 遺伝子へのポリメラーゼのアクセスの制御。これはおそらく3つの制御メカニズムの中で最も広範囲にわたる。これには、ヒストンリモデリング酵素、転写因子、エンハンサーとリプレッサー、その他多くの複合体の機能が含まれる。
• RNA 転写産物の生産的な伸長。ポリメラーゼがプロモーターに結合すると、プロモーター複合体から脱出して RNA 転写を正常に開始するために、別の一連の因子が必要になります。
• ポリメラーゼの終結。終結がどのように、いつ起こるかを制御することが分かっているいくつかの要因は、RNA 転写の運命を決定します。

これら 3 つのシステムはすべて連携して機能し、細胞からの信号を統合し、それに応じて転写プログラムを変更します。

原核生物のシステムでは、基本的な転写状態は非制限的（つまり、修飾因子がない場合に「オン」）であると考えられますが、真核生物では、RNA 転写物を生成するために他の因子のリクルートメントを必要とする制限的な基本状態があります。この違いは、主に、DNA をヒストンの周りに巻き付けて高次構造を形成することによる真核生物ゲノムの圧縮によるものです。この圧縮により、核内の他の因子の助けがなければ遺伝子プロモーターにアクセスできなくなり、したがって、クロマチン構造が一般的な調節部位となります。原核生物のシグマ因子と同様に、一般転写因子（GTF）は、すべての転写イベントに必要な真核生物の一連の因子です。これらの因子は、結合相互作用を安定化し、DNA ヘリックスを開いて RNA ポリメラーゼがテンプレートにアクセスできるようにする役割を果たしますが、一般に、異なるプロモーター部位に対する特異性はありません。^[13]遺伝子制御の大部分は、一般的な転写機構やポリメラーゼの結合を誘導または阻害する転写因子を介して行われます。これは、コアプロモーター要素との密接な相互作用、または長距離エンハンサー要素を介して達成されます。

ポリメラーゼが DNA テンプレートにうまく結合すると、安定したプロモーター複合体から抜け出して新生 RNA 鎖の伸長を開始するために、他のタンパク質の支援が必要になることがよくあります。このプロセスはプロモーター エスケープと呼ばれ、制御要素が転写プロセスを加速または減速するもう 1 つのステップです。同様に、タンパク質と核酸因子は伸長複合体と結合して、ポリメラーゼが DNA テンプレートに沿って移動する速度を調整できます。

真核生物では、ゲノム DNA は核内に収まるよう高度に圧縮されている。これは、ヒストンと呼ばれるタンパク質八量体の周囲に DNA を巻き付けることによって実現され、これは、任意の時点でゲノムの一部に物理的にアクセスできるかどうかに影響する。重要な部分はヒストンの修飾によってサイレンシングされるため、ポリメラーゼやその補因子がアクセスできない。最も高度な転写制御は、遺伝子を露出または隔離するためのヒストンの再配置によって行われる。これは、これらのプロセスが、刷り込みで発生するのと同様に、染色体の全領域をアクセス不可能にする能力を持っているためである。

ヒストンの再編成は、コアヒストンの末端への翻訳後修飾によって促進される。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ (HAT)、ヒストンメチルトランスフェラーゼ (HMT)、ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)などの酵素によって、多種多様な修飾を行うことができる。これらの酵素は、メチル基、アセチル基、リン酸、ユビキチンなどの共有結合修飾を追加または削除することができる。ヒストン修飾は、クロマチンの凝縮を増やしてプロモーター要素を隔離するか、ヒストン間の間隔を広げて転写因子またはポリメラーゼが開いたDNAに結合することを可能にする他のタンパク質をリクルートする役割を果たす。^[14]たとえば、ポリコーム複合体PRC2によるH3K27のトリメチル化は、染色体の凝縮と遺伝子サイレンシングを引き起こす。^[15]これらのヒストン修飾は、細胞によって生成されるか、または親から エピジェネティックな方法で受け継がれる。

プロモーターの約60％における転写調節は、CpGジヌクレオチド（5'シトシンの後に3'グアニンまたはCpG部位が続く） 内のシトシンのメチル化によって制御されている。5-メチルシトシン（5-mC）は、DNA塩基シトシンのメチル化形態である（図を参照）。5-mCは、主にCpG部位内で見られるエピジェネティックマーカーである。約2800万のCpGジヌクレオチドがヒトゲノム中に発生する。^[16] 哺乳類のほとんどの組織では、平均してCpGシトシンの70％～80％がメチル化されている（5-メチルCpGまたは5-mCpGを形成）。^[17] 5 'シトシン-グアニン3'配列内のメチル化シトシンは、CpGアイランドと呼ばれるグループで発生することが多い。プロモーター配列の約60％にCpGアイランドがありますが、エンハンサー配列ではわずか約6％にCpGアイランドがあります。^[18] CpGアイランドは制御配列を構成します。これは、遺伝子のプロモーター内でCpGアイランドがメチル化されると、遺伝子の転写が減少または抑制される可能性があるためです。^[19]

DNA のメチル化は、 MeCP2、MBD1、MBD2などのメチル結合ドメイン (MBD) タンパク質との相互作用を通じて遺伝子の転写を制御します。これらの MBD タンパク質は、高度にメチル化されたCpG アイランドに最も強く結合します。^[20] これらの MBD タンパク質は、メチル CpG 結合ドメインと転写抑制ドメインの両方を持っています。^[20] これらはメチル化された DNA に結合し、クロマチンリモデリングやヒストン修飾活性を持つタンパク質複合体をメチル化された CpG アイランドに誘導または指示します。MBD タンパク質は一般に、抑制性ヒストンマークの導入を触媒するなどして局所的なクロマチンを抑制したり、ヌクレオソームリモデリングやクロマチン再編成を通じて全体的に抑制的なクロマチン環境を作り出したりします。^[20]

転写因子は、遺伝子の発現を制御するために特定の DNA 配列に結合するタンパク質です。DNA 内の転写因子の結合配列は通常、約 10 または 11 ヌクレオチド長です。2009 年にまとめられたように、Vaquerizas らは、ヒトゲノムには約 1,400 種類の転写因子が遺伝子によってコードされており、これはヒトタンパク質をコードする遺伝子全体の約 6% を占めると指摘しました。^[21] シグナル応答遺伝子に関連する転写因子結合部位 (TFBS) の約 94% はエンハンサーに存在し、プロモーターに存在しているのはわずか約 6% です。^[22]

EGR1タンパク質は、CpGアイランドのメチル化の制御に重要な特定の転写因子です。EGR1転写因子結合部位は、エンハンサーまたはプロモーター配列によく存在します。^{[23]哺乳類ゲノムには}EGR1 の結合部位が約12,000あり、EGR1結合部位の約半分はプロモーターに、残りの半分はエンハンサーにあります。^[23] EGR1の標的DNA結合部位への結合は、DNAのシトシンメチル化には影響されません。^[23]

刺激を受けていない細胞ではEGR1転写因子タンパク質は微量しか検出されないが、刺激を受けてから1時間後にはEGR1遺伝子のタンパク質への翻訳が大幅に増加する。 ^[24 ] EGR1転写因子タンパク質の発現は、様々な種類の細胞において、成長因子、神経伝達物質、ホルモン、ストレス、傷害によって刺激される可能性がある。^[24]脳では、ニューロンが活性化されるとEGR1タンパク質がアップレギュレーションされ、ニューロンで高度に発現している 既存のTET1酵素に結合（リクルート）する。TET酵素は5-メチルシトシンの脱メチル化を触媒することができる。EGR1転写因子がTET1酵素をプロモーター内のEGR1結合部位に運ぶと、TET酵素はそれらのプロモーターにあるメチル化されたCpGアイランドを脱メチル化することができる。脱メチル化されると、これらのプロモーターは標的遺伝子の転写を開始することができる。ニューロン内の数百の遺伝子は、プロモーター内のメチル化された制御配列へのTET1のEGR1リクルートメントを介してニューロンが活性化された後に異なる発現を示す。^[23]

プロモーターのメチル化もシグナルに応じて変化します。3つの哺乳類DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT1、DNMT3A、DNMT3B）は、DNAのシトシンへのメチル基の付加を触媒します。DNMT1は「維持」メチルトランスフェラーゼですが、DNMT3AとDNMT3Bは新しいメチル化を行うことができます。DNMT3A遺伝子から生成されるスプライスタンパク質アイソフォームには、DNAメチルトランスフェラーゼタンパク質DNMT3A1とDNMT3A2の2つがあります。 [ 25 ^]

スプライスアイソフォームDNMT3A2は、古典的な前初期遺伝子の産物のように振る舞い、例えば、神経細胞の活性化後に強力かつ一時的に産生される。^[26] DNAメチルトランスフェラーゼアイソフォームDNMT3A2がシトシンに結合してメチル基を付加する場所は、ヒストンの翻訳後修飾によって決定されると思われる。^{[27] [28] [29]}

一方、神経活性化はDNMT3A1の分解を引き起こし、少なくとも1つの評価された標的プロモーターのメチル化の減少を伴う。^[30]

転写因子は、特定の遺伝子の発現を制御するために特定の DNA 配列に結合するタンパク質です。ヒトゲノムには約 1,400 の転写因子があり、ヒトのタンパク質コード遺伝子全体の約 6% を占めています。^[21]転写因子の力は、下流の標的遺伝子の幅広いレパートリーを活性化および/または抑制する能力にあります。これらの転写因子が組み合わせて機能するという事実は、生物のゲノムのごく一部だけが転写因子をコードしていることを意味します。転写因子はさまざまなメカニズムを介して機能します。あるメカニズムでは、CpG メチル化がほとんどの転写因子の DNA への結合に影響を及ぼします。場合によってはマイナスに、他の場合にはプラスに作用します。^{[31]さらに、多くの場合、転写因子は}シグナル伝達経路 の末端にあり、細胞内局在や活性など、因子に関する何かを変更する役割を果たします。細胞質にある転写因子に対する翻訳後修飾により、転写因子は核に移行し、そこで対応するエンハンサーと相互作用できるようになります。他の転写因子はすでに核内にあり、パートナーの転写因子と相互作用できるように修飾されます。転写因子の機能状態を制御することが知られている翻訳後修飾には、リン酸化、アセチル化、SUMO化、ユビキチン化などがあります。転写因子は、活性化因子と抑制因子の2つの主要なカテゴリに分けられます。活性化因子はエンハンサー結合を介して転写のコア機構と直接的または間接的に相互作用しますが、抑制因子は主にコリプレッサー複合体をリクルートし、エンハンサー領域のクロマチン凝縮による転写抑制を引き起こします。また、抑制因子が特定の活性化因子に対してアロステリックな競合によって遺伝子発現を抑制するという機能を果たすこともある。活性化因子と抑制因子の両方の重複する DNA 結合モチーフは、結合部位を占有するための物理的な競合を引き起こす。抑制因子が活性化因子よりもそのモチーフに対して高い親和性を持っている場合、抑制因子の存在下では転写は効果的に阻害される。転写因子の非常に動的な性質によって、厳密な制御が達成される。ここでも、転写因子が活性化するかどうかを制御するさまざまなメカニズムが存在する。これらのメカニズムには、タンパク質の局在の制御や、タンパク質が DNA に結合できるかどうかの制御などがある。^{[32]その一例は、} Hsp70に結合したままであるタンパク質HSF1である。細胞質内に存在し、熱ショックなどの細胞ストレスを受けた場合にのみ核に移行します。したがって、この転写因子の制御下にある遺伝子は、細胞がストレスを受けない限り転写されません。^[33]

エンハンサーまたはシス調節モジュール/エレメント(CRM/CRE) は、複数の活性化因子および抑制因子結合部位を含む非コード DNA配列です。エンハンサーの長さは 200 bp から 1 kb で、プロモーターの 5' 上流または調節遺伝子の最初のイントロン内の近位、または遺伝子座から遠く離れた隣接遺伝子または遺伝子間領域のイントロン内の遠位のいずれかになります。DNA ループを介して、活性エンハンサーは、コア DNA 結合モチーフのプロモーター特異性に依存してプロモーターと接触します。^[34]プロモーターとエンハンサーの二分法は、転写因子と転写コア機構間の機能的相互作用の基礎となり、RNA Pol II がプロモーターから脱出するきっかけとなります。エンハンサーとプロモーターの比率は 1:1 であると考えられるかもしれませんが、ヒトゲノムの研究では、活性プロモーターは 4 ～ 5 個のエンハンサーと相互作用すると予測されています。同様に、エンハンサーは連鎖制限なしに複数の遺伝子を制御でき、隣接する遺伝子を「スキップ」してより遠い遺伝子を制御すると言われています。まれではありますが、転写制御はプロモーターが存在する染色体とは異なる染色体に位置する要素に関係することがあります。隣接遺伝子の近位エンハンサーまたはプロモーターは、より遠位の要素をリクルートするためのプラットフォームとして機能することができます。^[35]

哺乳類における遺伝子の上方制御発現は、遺伝子に関連するプロモーターにシグナルが伝達されたときに開始される。 遺伝子のプロモーターから離れたDNA領域に位置するシス制御DNA配列は、遺伝子発現に非常に大きな影響を与える可能性があり、一部の遺伝子はそのようなシス制御配列のために最大100倍の発現増加を受ける。^[36]これらのシス制御配列には、エンハンサー、サイレンサー、インシュレーター、テザリングエレメントが含まれる。^[37]これらの配列群の中で、エンハンサーとそれに関連する転写因子タンパク質は、遺伝子発現の制御において主導的な役割を果たしている。^[38]

エンハンサーはゲノムの配列であり、主要な遺伝子調節要素である。エンハンサーは細胞型特異的な遺伝子発現プログラムを制御しており、多くの場合は長距離をループして標的遺伝子のプロモーターに物理的に近づく。^[39] 脳皮質ニューロンの研究では、エンハンサーをプロモーターに導く24,937個のループが見つかった。^[36] 複数のエンハンサーは、それぞれが標的遺伝子から数万または数十万ヌクレオチド離れたところにあることが多く、標的遺伝子プロモーターにループし、互いに連携して共通の標的遺伝子の発現を制御する。^[39]

このセクションの模式図は、エンハンサーがループして標的遺伝子のプロモーターと物理的に近接する様子を示しています。ループはコネクタタンパク質の二量体（CTCFまたはYY1の二量体など）によって安定化され、二量体の1つはエンハンサー上の結合モチーフに固定され、もう1つはプロモーター上の結合モチーフに固定されています（図では赤いジグザグで表されています）。^[40] いくつかの細胞機能特異的転写因子タンパク質（2018年にLambertらは、ヒト細胞には約1,600の転写因子があると示しました^[41]）は、通常、エンハンサー上の特定のモチーフに結合し^[22]、これらのエンハンサーに結合した転写因子の小さな組み合わせが、DNAループによってプロモーターに近づけられると、標的遺伝子の転写レベルを制御します。 メディエーター（コアクチベーター）（通常、相互作用する構造を持つ約26個のタンパク質からなる複合体）は、エンハンサーDNA結合転写因子からの調節シグナルをプロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（RNAP II）酵素に直接伝達します。^[42]

エンハンサーは、活性化されると、通常、RNAポリメラーゼが2つの異なる方向に作用してDNAの両鎖から転写され、図に示すように2つのeRNAを生成します。^[43] 不活性なエンハンサーは、不活性な転写因子によって結合される場合があります。転写因子のリン酸化により転写因子が活性化され、活性化された転写因子は、結合しているエンハンサーを活性化する場合があります（図では、エンハンサーに結合した転写因子のリン酸化を表す小さな赤い星を参照）。^[44] 活性化されたエンハンサーは、プロモーターを活性化して標的遺伝子からのメッセンジャーRNAの転写を開始する前に、RNAの転写を開始します。^[45]

転写の開始、終結および調節は、プロモーター、エンハンサー、転写因子およびRNA処理因子を統合して遺伝子発現を正確に調節する「DNAループ」によって媒介される。^[46]染色体コンフォメーションキャプチャー（3C）およびより最近ではHi-C技術により、活性クロマチン領域は、転写調節が強化された核ドメインまたは核体に「凝縮」されているという証拠が示された。^[47]ゲノムの構成は、エンハンサーとプロモーターの近接性にとって不可欠である。細胞運命の決定は、間期における非常に動的なゲノム再編成によって媒介され、短範囲から長距離のクロマチン再編成を通じて、遺伝子調節ネットワーク全体をモジュール式にオンまたはオフにする。^{[48]関連研究により、後生動物のゲノムは、}トポロジカル関連ドメイン（TAD）と呼ばれるメガベース長の周囲に構造的および機能的な単位で分割されており、数百のエンハンサーによって調節される数十の遺伝子が含まれており、非コード配列のみを含む大きなゲノム領域内に分布していることが実証されている。 TAD の機能は、エンハンサーとプロモーターを、異なる TAD に分散させるのではなく、単一の大きな機能ドメイン内で相互作用するように再編成することです。^[49]しかし、マウスの発生に関する研究では、隣接する 2 つの TAD が同じ遺伝子クラスターを制御する可能性があることが指摘されています。四肢の進化に関する最も関連性の高い研究では、四肢動物のゲノムの HoxD 遺伝子クラスターの 5' にある TAD が遠位四肢芽胚での発現を促進して手を生み出し、3' 側にある TAD が近位四肢芽胚での発現を促進して腕を生み出すことが示されています。^[50]それでも、TAD が制御相互作用を強化する適応戦略なのか、またはこれらの同じ相互作用に対する制約の効果なのかはわかっていません。TAD 境界は、多くの場合、ハウスキーピング遺伝子、tRNA、その他の高発現配列、および Short Interspersed Elements (SINE) によって構成されます。これらの遺伝子は、境界位置を利用して遍在的に発現する可能性がありますが、TAD エッジ形成とは直接関連していません。 TADの境界で特定される特定の分子は、エンハンサーの漏出発現をブロックするだけでなく、標的プロモーターへのシス調節入力の正確な区画化を保証するため、絶縁体または建築タンパク質と呼ばれます。これらの絶縁体は、コヒーシンやコンデンシンなどの構造パートナーのリクルートを助けるCTCFやTFIIICなどのDNA結合タンパク質です。建築タンパク質の対応する結合部位への局在と結合は、翻訳後修飾によって制御されます。^[51]建築タンパク質によって認識される DNA 結合モチーフは、占有率が高く、互いに約 1 メガベース離れているか、占有率が低く、TAD 内にあります。占有率の高い部位は通常は保存されており静的ですが、TAD 内の部位は細胞の状態に応じて動的です。そのため、TAD 自体は、数 kb から TAD の長さまでのサブ TAD と呼ばれるサブドメインに区分されています (19)。建築結合部位が互いに 100 kb 未満離れている場合、メディエータータンパク質が建築タンパク質としてコヒーシンと協力します。サブ TAD が 100 kb より大きく、TAD 境界を超える場合、CTCF は凝集と相互作用することがわかっている典型的な絶縁体です。^[52]

真核生物では、リボソームrRNAと翻訳に関与するtRNAは、RNAポリメラーゼI（Pol I）とRNAポリメラーゼIII（Pol III）によって制御されています。RNAポリメラーゼII （Pol II）は、細胞内でのメッセンジャーRNA （mRNA）の生成を担っています。特にPol IIの場合、転写プロセスの制御チェックポイントの多くは、開始前複合体の組み立てと回避で発生します。遺伝子特異的な転写因子の組み合わせがTFIIDおよび/またはTFIIAをコアプロモーターにリクルートし、続いてTFIIBが結合して、残りの一般転写因子（GTF）が組み立てられる安定した複合体を形成します。^[53]この複合体は比較的安定しており、複数回の転写開始を受けることができます。^[54] TFIIBとTFIID、Pol IIが結合すると、残りのGTFが組み立てられます。このアセンブリは、いくつかのキナーゼを介したPol IIのC末端ドメイン（CTD）の翻訳後修飾（通常はリン酸化）によって特徴付けられる。^[55] CTDは、 Pol IIのRbpIサブユニットから伸びる大きな非構造化ドメインであり、ヘプタド配列YSPTSPSの多くの繰り返しからなる。転写を通してPol IIに関連し続けるヘリカーゼであるTFIIHにも、ヘプタド配列のセリン5をリン酸化するためのキナーゼ活性を持つサブユニットが含まれる。同様に、CDK8（巨大な多タンパク質メディエーター複合体のサブユニット）とCDK9 （ p-TEFb伸長因子のサブユニット）はどちらもCTD上の他の残基に対してキナーゼ活性を有する。^[56]これらのリン酸化イベントは転写プロセスを促進し、mRNA処理機構のリクルートメントの場所として役立つ。これら 3 つのキナーゼはすべて上流のシグナルに応答し、CTD のリン酸化に失敗するとプロモーターでのポリメラーゼが停止する可能性があります。

脊椎動物では、遺伝子プロモーターの大部分に多数のCpG部位を持つCpGアイランドが含まれています。^[57] 遺伝子のプロモーターCpG部位の多くがメチル化されると、遺伝子はサイレンシングされます。^[58] 大腸がんには通常、3〜6個のドライバー変異と33〜66個のヒッチハイカーまたはパッセンジャー変異があります。^[59] しかし、がんの進行を引き起こす上で、転写サイレンシングは変異よりも重要である可能性があります。たとえば、大腸がんでは、約600〜800個の遺伝子がCpGアイランドのメチル化によって転写サイレンシングされています（がんにおける転写の制御を参照）。がんにおける転写抑制は、マイクロRNAの発現変化など、他のエピジェネティックなメカニズムによっても発生する可能性があります。^[60] 乳がんでは、BRCA1プロモーターの過剰メチル化よりも、過剰発現したマイクロRNA-182によってBRCA1の転写抑制がより頻繁に起こる可能性がある（ 「乳がんおよび卵巣がんにおけるBRCA1の低発現」を参照）。

• 植物転写因子データベースと植物転写制御データおよび解析プラットフォーム
• MIT : 遺伝子制御に関する新たな理解を活性化