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| 名前 | |
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| 推奨されるIUPAC名
メチル[4-オキソ-4-(ピリジン-3-イル)ブチル]亜硝酸アミド | |
| その他の名前
N-ニトロソノルニコチンケトン; 4-(メチルニトロソアミノ)-1-(3-ピリジル)-1-ブタノン
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| 識別子 | |
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3Dモデル（JSmol）
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| 3548355 | |
| チェビ |
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| チェムBL |
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| ケムスパイダー |
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| ECHA 情報カード | 100.164.147 |
| ケッグ |
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パブケム CID
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| ユニ |
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| 国連番号 | 2811 |
CompTox ダッシュボード ( EPA )
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| プロパティ | |
| Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２ | |
| モル質量 | 207.233 グラムモル−1 |
| 危険 | |
| GHSラベル: | |
  
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| 危険 | |
| H301、H302、H317、H351 | |
| P201、P202、P261、P264、P270、P272、P280、P281、P301+P310、P301+P312、P302+P352、P308+P313、P321、P330、P333+P313、P363、P405、P501 | |
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。
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ニコチン由来ニトロソアミンケトン（NNK ）は、ニコチン由来のタバコ特有のニトロソアミンの1つであり、発癌において重要な役割を果たしています。[1]ニコチンからNNKへの変換には、ピロリジン環の開環が伴います。
合成と発生
NNKは標準的な有機合成法で製造することができる。[2]
タバコ
NNKは乾燥タバコに含まれており、タバコの燃焼（熱分解）中に生成されます。[3] タバコの煙に含まれるNNKの量は、ある研究ではタバコ1本あたり30～280 ngの範囲でした[4]また別の研究ではタバコ1本あたり12～110 ngでした[5]
天日乾燥タバコ（別名「オリエンタル」）には、土壌の硝酸塩含有量が低く、硝酸塩肥料が不足し、天日乾燥されているため、NNKやその他のTSNAはほとんど含まれていません。火力乾燥タバコ（別名「バージニア」タバコ[6]）は、特に直火を使用した場合、アメリカのブレンドタバコのNNKのほとんどを含みます[7]。ただし、マールボロの「バージニアブレンド」は、ナチュラルアメリカンスピリットを除いてテストされた多くのタバコの中で、ニコチンあたりのNNKレベルが最も低かったです。[8]
電子タバコ
電子タバコは動作温度が低いため、ニコチンをNNKに変換しません。[9] 電子タバコから放出されるNNKの量は、15回吸うごとに2.8 ng（タバコ約1本）に達します。[5]韓国の電子タバコ用リキッド の89％にNNKが含まれていました。濃度は0.22～9.84 μg/Lです。[10]最も含有量が多かった製品の場合、1 mlがタバコ20本に相当するとすると、[11]電子タバコ1本あたり9.84/20 = 0.5 ngのNNKになります。タバコ1グラムが入ったタバコの平均量は約350 ngです。[7]
生物学
代謝
NNK はもともと発がん性物質であり、その効果を発揮するには活性化が必要です。NNK の活性化は、シトクロム色素 (CYP) 多重遺伝子ファミリーの酵素によって行われます。これらの酵素は水酸化反応を触媒します。CYP ファミリーの他に、NNK はミエロペルオキシダーゼ (MPO) やエポキシド加水分解酵素 (EPHX1) などの代謝遺伝子によっても活性化されます。[要出典] NNK は、酸化経路と還元経路の 2 つの異なる経路によって活性化されます。酸化代謝では、NNK はシトクロム P450 によって触媒される α-水酸化を受けます。この反応は、α-メチル水酸化または α-メチレン水酸化の 2 つの経路によって行われます。どちらの経路でも、NNK の発がん性代謝アイソフォームである NNAL が生成されます。[要出典]
還元代謝では、NNK はカルボニル還元またはピリジン N 酸化のいずれかを受け、どちらも NNAL を生成します。[引用が必要]
NNALはグルクロン酸抱合によって解毒され、NNAL-グルクロン酸として知られる非発がん性化合物を生成します。グルクロン酸抱合は環の隣の酸素（NNAL-O-グルクロン酸）で起こる場合もあれば、環の内側の窒素（NNAL-N-グルクロン酸）で起こる場合もあります。NNAL-グルクロン酸はその後腎臓から尿中に排泄されます。[12]
シグナル伝達経路
NNKが活性化されると、一連のシグナル伝達経路（ERK1/2、NF-κB、PI3K/Akt、MAPK、FasL、K-Rasなど）が開始され、制御不能な細胞増殖と腫瘍形成を引き起こします。[1]
NNKは、ERK1/2経路を介して肺転移を誘発するμ-en-m-カルパインキナーゼを活性化する。この経路は、細胞性骨髄球腫症（c-Myc）とB細胞白血病/リンパ腫2（Bcl-2）をアップレギュレーションし、2つの腫瘍タンパク質は細胞の増殖、形質転換、アポトーシスに関与している。また、NNKはc-MycとBcl-2の協力によりリン酸化を介して細胞生存を促進し、細胞の移動、浸潤、制御不能な増殖を引き起こす。[13]
ERK1/2経路はNF-κBをリン酸化して、G1期調節タンパク質であるサイクリンD1のアップレギュレーションを引き起こす。NNKが存在すると、NF-κBに依存する細胞生存に直接関与する。NF-κBのNNK細胞経路をよりよく理解するためにはさらなる研究が必要である。[14] [15]
ホスホイノシチド3キナーゼ（PI3K/Akt）経路も、NNK誘導性細胞形質転換および転移に重要な寄与因子である。このプロセスは、腫瘍形成細胞の増殖と生存を確実にする。[16] ERK1/2およびAkt経路は、細胞内のNNK活性化の結果としてタンパク質発現レベルに結果的な変化を示すが、NNK活性化経路のメカニズムを完全に理解するにはさらなる研究が必要である。[要出典]
病理学
毒性
NNK は変異原として知られており、ヒトゲノムに多型を引き起こす。研究により、NNK は細胞の成長、増殖、分化に関わる細胞に遺伝子多型を誘発することがわかった。細胞増殖に関わる NNK 依存経路は複数ある。1 つの例は、レチノイン酸受容体ベータ(RAR-β) のダウンレギュレーションを調整する細胞経路である。研究により、100 mg/kg の NNK 投与量で、 RAR-β 遺伝子にいくつかの点突然変異が形成され、肺に腫瘍形成が誘発されることがわかった。 [引用が必要]
NNK の影響を受ける他の遺伝子には、硫酸基転移酵素1A1 (SULT1A1)、形質転換成長因子ベータ(TGF-β)、アンジオテンシン II (AT2) などがあります。[引用が必要]
NNKは、発癌を誘発する遺伝子サイレンシング、遺伝子修飾、機能破壊において非常に重要な役割を果たしている。[1]
阻害
アブラナ科の野菜やEGCG由来の化合物は、動物モデルにおいてNNKによる肺腫瘍形成を阻害する。[17] これらの効果が人間の健康に何らかの関連があるかどうかは不明であり、現在も研究が続けられている。[要出典]
参照
参考文献
- ^ abc Akopyan, Gohar; Bonavida, Benjamin (2006). 「タバコの煙の発がん性物質NNKと肺腫瘍形成の理解」International Journal of Oncology . 29 (4): 745–52. doi : 10.3892/ijo.29.4.745 . PMID 16964372.
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外部リンク
- 製品安全データシート