キンドリング（鎮静催眠薬の離脱）

物質離脱によるキンドリングは、アルコールやベンゾジアゼピンなどの鎮静催眠薬の繰り返しの離脱症状から生じる神経学的症状です。

離脱症状が出るたびに、以前の離脱症状よりも重篤な離脱症状が現れます。離脱症状を何度も経験した人は、発作や死亡に至る非常に重篤な離脱症状のリスクが高まります。鎮静催眠薬によるGABA 受容体の長期活性化は、慢性的な GABA受容体のダウンレギュレーションとグルタミン酸の過剰活性を引き起こし、薬物および神経伝達物質の感作、中枢神経系の過剰興奮、興奮毒性を引き起こす可能性があります。

過度の飲酒は、前頭前野皮質下および眼窩前頭葉回路の機能変化により衝動性を高めると考えられている。繰り返し解毒治療を受けたアルコール依存症患者の過度の飲酒は、顔の表情を正しく解釈できないことに関連している。これは扁桃体のキンドリングにより神経伝達が歪むためだと考えられている。過度の飲酒の神経心理学的影響に最も敏感なのは、青年、女性、および若年成人である。青年期、特に青年期初期は、脳が著しく発達する時期であるため、過度の飲酒による神経毒性および神経認知の悪影響に特に脆弱な発達段階である。^[1]

アルコール依存症者の約 3 パーセントは、急性中毒または離脱中に精神病を経験します。アルコール関連精神病は、キンドリング メカニズムを通じて発現する場合があります。アルコール関連精神病のメカニズムは、神経膜の歪み、遺伝子発現、およびチアミン欠乏によるものです。場合によっては、キンドリング メカニズムによるアルコール乱用が、慢性物質誘発性精神病 (例: 統合失調症) の発症を引き起こす可能性があります。アルコール関連精神病の影響には、うつ病や自殺のリスクの増加、および精神社会的障害が含まれます。^[2]

急性中毒の繰り返しとそれに続く急性離脱は、脳のいくつかの領域における重大な行動変化と神経生物学的変化と関連している。繰り返しの解毒によって引き起こされるキンドリングの文書化された証拠の多くは、発作頻度の増加に関するものである。恐怖と不安の増加、および認知障害も、過度の飲酒またはアルコール離脱を繰り返すアルコール中毒者によるアルコール離脱キンドリングと関連している。過度の飲酒またはアルコール中毒者の繰り返しの解毒によって引き起こされる障害は、前頭前野の行動抑制の喪失を引き起こす。前頭前野は、扁桃体などの皮質下システムによって媒介される。脳障害によるこの行動制御の喪失は、個人をアルコール依存症にかかりやすくし、禁酒中のアルコール中毒者の再発のリスクを高める。この障害は、感情行動に対する長期的な悪影響をもたらす可能性もある。連合学習の障害は、アルコール中毒者に対する条件付けアプローチを含む行動療法の効果を低下させる可能性がある。^[1]

過度の飲酒習慣は、中枢神経系における抑制性アミノ酸と興奮性 アミノ酸の不均衡やモノアミン放出の変化を引き起こし、神経毒性を増大させることと関連している。これにより、認知障害や心理的問題が生じ、長期にわたる過度の飲酒者は青年期および成人期に不可逆的な脳損傷を引き起こす可能性がある。^{[3] [4]}過度の飲酒者と同様に、アルコール依存症患者は、離脱中のキンドリングおよび感作の結果として神経伝達物質系に変化が生じる。これにより、アルコール関連の脳損傷および認知障害を引き起こすために必要な閾値が徐々に低下し、神経機能の変化につながる。興奮性および抑制性神経伝達物質系の活動の変化は、大脳辺縁系または側頭葉てんかん患者に起こる変化と類似している。^[5]

GABA _Aベンゾジアゼピン受容体複合体の適応変化だけでは、ベンゾジアゼピンに対する耐性、依存、離脱症状を十分に説明できない。他の受容体複合体が関与している可能性があり、特に興奮性グルタミン酸系が関係している。ベンゾジアゼピン依存におけるグルタミン酸の関与は、長期増強と神経キンドリング現象を説明する。中枢神経抑制剤依存（アルコールなど）の既往歴があると、ベンゾジアゼピン依存のリスクが高まるという証拠もある。薬物に対する耐性は、受容体のダウンレギュレーションによるものと一般的に考えられているが、これを裏付ける証拠は非常に限られており、この仮説は高用量を使用した動物実験から得られたものである。代わりに、受容体の脱共役などの他のメカニズムが、ベンゾジアゼピン依存の発症においてより重要な役割を果たしている可能性があり、これが受容体の長期にわたる構造変化や受容体のサブユニット構成の変化につながる可能性がある。^[6]

ベンゾジアゼピンの反復離脱エピソードは、アルコールの反復離脱エピソード後に見られるのと同様の神経キンドリングを引き起こし、結果として神経興奮性が高まる可能性がある。グルタミン酸系は、ベンゾジアゼピンの反復離脱によって変化するグルタミン酸受容体のサブタイプであるAMPA受容体によるキンドリング現象に重要な役割を果たしていると考えられている。動物のAMPA受容体の離脱後に起こる変化は、不安と発作閾値を司る脳の領域で確認されており、したがってキンドリングは反復離脱中の不安の重症度の増加と発作閾値の低下につながる可能性がある。グルタミン酸系とGABA系の変化は、ベンゾジアゼピン離脱症候群のさまざまな時点で重要な役割を果たしている可能性がある。^[6]

過度の飲酒は、急性中毒とそれに続く急性禁断離脱状態の繰り返しサイクルにより、脳損傷を引き起こす可能性があります。^[7]動物実験に基づくと、長期にわたる定期的な過度の飲酒は、慢性（毎日の）アルコール依存症よりも脳損傷を引き起こす可能性が高いと考えられています。これは、過度の飲酒の合間の急性離脱状態中に側坐核でのグルタミン酸放出が4〜5倍増加するためですが、用量が3 g/kgの場合のみ、2 g/kgではグルタミン酸放出は増加しません。対照的に、慢性アルコール依存症からの離脱中は、グルタミン酸放出が2〜3倍増加するだけです。高レベルのグルタミン酸放出は、他の神経伝達物質システムで連鎖反応を引き起こします。一部の研究者が慢性持続性アルコール依存症は過度の飲酒よりも脳へのダメージが少ないと考えている理由は、アルコールの影響に対する耐性が形成され、過度の飲酒とは異なり急性離脱症状が繰り返されることがないからです。^{[3] [4]}しかし、過度の飲酒の後に飲酒をしない期間が続くアルコール依存症者も多くいます。^[8] 過剰なグルタミン酸放出は神経細胞死の主な原因として知られています。グルタミン酸は興奮毒性と酸化グルタミン酸毒性により神経毒性を引き起こします。動物実験の証拠は、過度の飲酒習慣に関連する神経毒性と脳損傷に対して遺伝的に敏感な人がいることを示唆しています。過度の飲酒はミクログリア細胞を活性化し、腫瘍壊死因子や一酸化窒素などの炎症性サイトカインやメディエーターの放出につながり、神経炎症を引き起こして神経細胞を破壊します。^{[3] [4]}

大量飲酒者に起こるアルコールからの急性離脱症状の繰り返しは、神経キンドリングによる認知障害と関連していることがいくつかの研究で示されている。反復離脱による神経キンドリングは、大量飲酒者とアルコール依存症者の両方における認知障害のメカニズムであると考えられている。神経キンドリングは、アルコール依存症の病態の進行と徐々に悪化する経過を説明し、離脱のたびに悪化する苦痛な急性離脱症状を回避するためにアルコール乱用が続くことを説明する可能性がある。アルコールからの複数回の離脱は、青年期の長期非言語記憶障害と成人アルコール依存症者の記憶力低下と関連している。2回以上の離脱を経験した成人アルコール依存症者は、以前に1回または全く離脱したことのないアルコール依存症者よりも前頭葉障害が多かった。アルコール依存症におけるキンドリングの発見は、大量飲酒とそれに続く離脱による脳障害のメカニズムと一致している。^[9]

キンドリングとは、アルコールや類似の作用機序を持つ他の鎮静催眠薬の繰り返しの離脱の結果として起こる、発作のリスク増加を含む離脱症状が次第に重症化する現象を指す。エタノール（アルコール）は、 GABA _A 受容体、NMDA 受容体、AMPA 受容体に関与するベンゾジアゼピンと非常によく似た耐性および離脱のメカニズムを有するが、キンドリングに関する研究の大部分は主にアルコールに焦点を当てている。^[6]アルコール離脱の不安やその他の心理的症状の激化も起こる。^[10]

アルコール離脱症候群を適切に管理しないと、永久的な脳障害や死につながる可能性があります。^[11]

NMDA拮抗薬であるアカンプロサートは、禁酒を促進するために使用される薬剤であり、中枢神経系における過剰なグルタミン酸の活動を減少させ、それによって興奮毒性および離脱に関連する脳損傷を軽減する可能性がある。^{[12] [13]}

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