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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | TLR5、MELIOS、SLE1、SLEB1、TIL3、トール様受容体5 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：603031; MGI : 1858171;ホモロジーン: 20698;ジーンカード：TLR5; OMA :TLR5 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Toll様受容体5はTLR5としても知られ、ヒトではTLR5遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5]これはToll様受容体（TLR）ファミリーのメンバーである。TLR5は侵入する移動性細菌からの細菌フラジェリンを認識することが知られている。[6]腸粘膜固有層樹状細胞におけるTLRの高発現により、炎症性腸疾患を含む多くの疾患の発症に関与していることが示されている。 [7] [8]最近の研究では、TLR5の機能不全が関節リウマチ、 [9] [10]破骨細胞形成、および骨量減少に関連している可能性が高いことも示されている。 [11]異常なTLR5機能は、胃がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、および卵巣がんの発症に関連している。[12] [13]
関数
TLRファミリーは、病原体の認識と自然免疫の活性化において基本的な役割を果たしている。TLRはショウジョウバエからヒトまで高度に保存されており、構造的および機能的な類似性を共有している。TLRは感染性因子に発現する病原体関連分子パターン（PAMP）を認識し、効果的な免疫の発達に必要なサイトカインの産生を媒介する。さまざまなTLRは異なる発現パターンを示す。TLR5は免疫細胞と非免疫細胞の両方に発現している。[14] TLR5は細菌鞭毛の主成分であり毒性因子である細菌フラジェリンを認識する。この受容体が活性化されると、核因子NF-κBが動員され、腫瘍壊死因子αの産生が刺激される。[15]
TLR5は細菌のフラジェリン[16]を認識します。フラジェリンは細菌の鞭毛のタンパク質モノマーであり、毒性因子です。フラジェリンはほぼすべての運動性細菌に見られ、すべての細菌間で高度に保存されている領域を含むため、TLR5などの生殖細胞系列コード受容体によるフラジェリンの認識が容易になります。この受容体が活性化されると、核因子NF-κBが動員され、腫瘍壊死因子αの産生が刺激されます。[17]しかし、一部のプロテオバクテリアの鞭毛は、TLR5による認識を妨げる変異を獲得しています。[18]
シグナル伝達経路と制御
TLR5シグナル伝達カスケードは、一般的に細菌の鞭毛が細胞表面のTLR5に結合することで誘発される。鞭毛の結合はTLR5の二量体化を誘導し、次にMyD88とMal/TIRAPをリクルートする。[19] [20] [21] MyD88のリクルートは、IRAK4、IRAK1、TRAF6、そして最終的にはIκBキナーゼの活性化につながる。[22] [23] IκBキナーゼの活性化は、 NF-κB（炎症性サイトカイン）の核局在に寄与する。NF -κBは多くの下流遺伝子発現を誘導し、それが標準的な炎症性経路を開始する。このTLR5/鞭毛相互作用は、異なる細胞タイプで異なる反応をもたらす。上皮細胞では、鞭毛がTLR5に結合するとIL8産生が誘導される。ヒトの単球と樹状細胞では、この相互作用によりTNFなどの炎症性サイトカインが分泌されます。[6]
最近の研究では、カベオリン-1がTLR5発現の潜在的な調節因子であることが判明しています。[24]老化細胞におけるTLR4レベルの減少とは対照的に、TLR5発現は老化プロセス中も比較的安定しており、これは老化細胞におけるカベオリン-1の高レベルと相関しています。カベオリン-1ノックアウトマウスのデータでは、老化細胞でカベオリン-1発現がない場合、TLR5発現が大幅に減少することが実証されています。[24]カベオリン-1はTLR5と直接相互作用してTLR5を安定化させ、TLR5のレベルを上昇させると考えられています。
臨床的意義
炎症性腸疾患
TLR5は炎症性腸疾患（IBD）において役割を果たしている可能性がある。腸上皮細胞（IEC）上のTLR5発現は腸内細菌叢の構成を維持するために重要であるためである。[25]さらに、TLR5欠損マウスは、腸内細菌叢の変化に関連する自然発生的な大腸炎[26]およびメタボリックシンドロームを発症する。 [27] 中等度から重度の潰瘍性大腸炎（UC）を呈する患者では、統計的に有意にTLR5発現レベルが低いことが確認されている。これらの患者では、UC患者の炎症粘膜におけるTLR5の免疫反応性の低下とともに、TLR5 mRNAレベルの低下が認められた。[7]
破骨細胞形成と骨量減少
骨量減少と破骨細胞形成は、感染症や自己免疫疾患における炎症によって引き起こされます。[11]最近の研究では、炎症誘発性の骨量減少と破骨細胞形成のプロセスにおける新しいメディエーターとして TLR5 が特定されています。TLR5活性化リガンドであるフラジェリンは、関節リウマチ患者の滑液中に存在します。これらの患者における TLR5 の活性化は、続いてNF-κB リガンドの受容体活性化因子(RANKL) の活性化につながります。RANKL の活性化は、破骨細胞遺伝子の発現の増加につながります。これらの遺伝子の活性化は、強力な破骨細胞形成と骨量減少をもたらします。 [11]このプロセスは、TLR5 ノックアウトマウスモデルでは見られません。[11]
癌
胃
消化管の慢性炎症は胃癌のリスクを高めることが知られており、H. pyloriは最も一般的な感染源の 1 つです。[12] TLR5 は、 H. pylori感染に対する炎症反応を誘導する重要な因子です。感染中、 NF-κBなどの炎症性サイトカインの活性化には、 TLR5 とTLR2の発現と連結が必要です。[28]しかし、TLR5 とH. pyloriの相互作用は、弱い TLR5 活性化のみを誘導します。H. pylori感染中に TLR5 によって誘導される炎症反応も、おそらくフラジェリン非依存的であると考えられています。これは、未知のH. pylori因子がこの反応の原因であることを示唆しています。[12]炎症誘導に加えて、TLR5 はERK 依存性経路を介して胃癌細胞の増殖を促進することも示されています。[29]これは、正常胃粘膜から胃癌細胞へのTLR5 発現レベルの上昇によって裏付けられています。 [30]
頸部
TLR5は、 HPV誘発性の炎症とそれに続く子宮頸部腫瘍形成に関与している可能性が示唆されている。 [13] TLR5は、通常、正常な子宮頸部扁平上皮には存在しない。しかし、低悪性度子宮頸部上皮内腫瘍形成（CIN）、高悪性度CIN、および浸潤性子宮頸癌では、TLR5発現の徐々に増加するレベルが検出されている。[31]しかし、TLR5とHPVの相互作用の正確なメカニズムはわかっていない。
卵巣
TLR5の発現は卵巣上皮細胞株と卵巣癌細胞株の両方で検出されるが、卵巣間質では検出されないことが報告されており、炎症誘発性卵巣癌発症におけるTLR5の可能性のある役割を示唆している。[32]
参考文献
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さらに読む
- Hayashi F, Smith KD, Ozinsky A, Hawn TR, Yi EC, Goodlett DR, et al. (2001 年 4 月). 「細菌フラジェリンに対する自然免疫応答は Toll 様受容体 5 によって媒介される」. Nature . 410 (6832): 1099– 103. Bibcode :2001Natur.410.1099H. doi :10.1038/35074106. PMID 11323673. S2CID 4422702.
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の Toll-Like+Receptor+5