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| プレキシン | |||||||||
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 プレキシン細胞外ドメイン | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | PLXN | ||||||||
| パム | PF08337 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| メンブラノーム | 17 | ||||||||
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プレキシンは、セマフォリンファミリーシグナル伝達タンパク質の受容体として機能するタンパク質です。[1] [2] [3]プレキシンは、軸索成長円錐の表面での発現と、軸索の成長をセマフォリンの供給源から遠ざけるシグナル伝達に関与することで知られています。 [1] [4]プレキシンは、 GTPase酵素を活性化して細胞内の生化学的変化を誘導し、さまざまな下流効果をもたらすことで、他の身体システムの発達にも影響を与えます。[5] [6]
構造
細胞外
すべてのプレキシンは、N末端に細胞外 SEMAドメインを持っています。[3]これは、すべてのセマフォリンとプレキシンに共通する構造モチーフであり、生体内でのこれらのリガンドの本来のコンフォメーションであるセマフォリン二量体の結合に関与しています。[3] [7]これに続いて、プレキシン、セマフォリン、インテグリン（PSI）ドメインと、免疫グロブリン様、プレキシン、転写因子（IPT）ドメインが交互に続きます。[3] [8]これらはそれぞれ、その構造が保存されているタンパク質にちなんで名付けられています。[9] [10]全体として、細胞外領域は時計回りに突き出た湾曲した茎に似ています。[8]
セマフォリン二量体リガンドに結合する前に、既に形成されたプレキシン二量体の細胞外ドメイン間の結合により、細胞内ドメインは分離され不活性な状態に保たれます。[11] [12]これにより、プレキシン二量体の共局在がセマフォリン二量体の結合と細胞内機構の活性化のために準備されます。[3]
細胞内
高度に保存された細胞内ドメインで、GTPase活性化タンパク質（GAP）として機能する二分セグメントで構成されています。[3]プレキシンは、GAPドメインを持つ唯一の既知の受容体分子です。[7]不活性状態では、これらの2つのセクションは、Rho-GTPase結合ドメイン（RBD）によって分離されています。[7] RBDがプレキシンの二量体化およびセマフォ結合とともにRndファミリーのRho-GTPaseに結合すると、細胞内セグメントの構造変化が起こり、別々のGAPドメインが相互作用してRapファミリーのRho-GTPaseを活性化できるようになります。[7] [13]これらのGTPaseは、いくつかの下流効果を持つことができますが、特に軸索成長円錐に発現するプレキシンの場合、細胞内の二次メッセンジャー環状グアノシン一リン酸（cGMP ）の濃度が上昇します。 [5] [6]
クラス
プレキシンを構造と相同性に基づいて4つのサブクラスに分類する9つの遺伝子が同定されている。[3]これらの遺伝子には以下が含まれる。
クラスAプレキシンは、ニューロピリン 共受容体タンパク質と相互作用して、結合モードを変えることなくセマフォリン結合相互作用を強化する。[4] [7] [14]クラスBプレキシンの構造には、プレキシン前駆体ポリペプチドを最終ペプチド配列に改変する酵素であるコンベルターゼによる切断のための追加の細胞外部位と、そのC末端に構造PDZ相互作用モチーフがある。[要出典] Cクラスプレキシンには、構造メチオニン関連配列（MRS）とIPTドメインが少なくなっている。Dクラスプレキシンには、MRSドメインの1つに追加の修飾がある[8] [15]
関数
プレキシン受容体は主に、短距離阻害様式でセマフォリンシグナル伝達タンパク質の結合をシグナル伝達する働きをする。プレキシンの各クラスにはさまざまな特異性があり、1つまたは複数のセマフォリン異性体に特異的に結合する可能性がある。また、プレキシンが発達に与える影響は、組織の種類によって異なる。プレキシン受容体は、神経発達と軸索成長誘導、血管新生と心臓発達、骨格と腎臓の形態形成、免疫系に影響を及ぼしている。[15] [16]プレキシンの 遺伝子ノックアウトは、セマフォリン-プレキシンシグナル伝達によって調節される身体系に重篤な発達障害を引き起こすため、胚段階で致命的となることが示されている。[7]プレキシンシグナル伝達経路の機能不全は、神経疾患や癌などのヒトの疾患に関係している。[14] [17] [18] [19]
軸索誘導
- 軸索成長円錐上のプレキシン受容体は局所的なセマフォリンシグナルを受け取り、その方向への成長を阻害する。[16]
- 成長円錐上のプレキシンの活性化はアクチンと微小管 ポリマーの不安定化、ならびにクラスリンを介したエンドサイトーシスを引き起こし、成長円錐の突起の退縮をもたらす。[20]
血管新生と心臓の発達
- PLXND1 は新しい血管の成長を誘導する役割を担っています。Sema3Eを発現している細胞には、追加の血管新生は必要ありません。ニューロピリンとは無関係に PLXND1 が Sema3E に結合すると、発達中の血管はこれらの細胞に向かって成長が阻害されます。
- PLXNA2とPLXND1は心臓構造の適切な発達を調節する。[15]
骨格と腎臓の発達
- 発達の過程で、PLXNA1 と PLXNA2 は軟骨細胞と骨芽細胞で発現し、骨の恒常性の調節に働きます。
- PLXND1 は、軸要素の適切な融合と分割をシグナルすることにより、脊柱の椎体の形成に役割を果たします。
- PLXNB1とPLXNB2は、それぞれ阻害と促進によって腎臓の尿管の分岐を制御する。 [15]
免疫系
- PLXNA1 は樹状細胞とT 細胞の 増殖を促進します。
- PLXNA4 は T 細胞応答を阻害しますが、マクロファージによる炎症性 サイトカインの産生を促進します。
- PLXNB1はB細胞の生存とマクロファージのリクルートを促進する。[15]
諜報活動における役割
ゲノムワイド関連研究では、いくつかの単一遺伝子性神経発達障害で変異しているプレキシンが、高IQとの関連で有意に豊富であることがわかった。[21]
参考文献
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