構造生物学

構造生物学は、構造生物学ジャーナルの定義によれば、あらゆる組織レベルでの生体物質（生体細胞によって形成、構成、維持、精製される物質）の構造分析を扱っています。^[1]

19世紀から20世紀初頭にかけての初期の構造生物学者は、主に肉眼の視力の限界まで、または拡大鏡や光学顕微鏡を使って構造を研究することしかできませんでした。20世紀には、生体分子の3D構造を調べるためにさまざまな実験技術が開発されました。最も有名な技術は、X線結晶構造解析、核磁気共鳴、電子顕微鏡です。X線の発見とタンパク質結晶への応用により、構造生物学は革命的に変化し、科学者は生体分子の3次元構造を原子レベルで詳細に得ることができるようになりました。^[2]同様に、NMR分光法によってタンパク質の構造とダイナミクスに関する情報が得られるようになりました。^[3]最後に、21世紀には、よりコヒーレントな電子源、電子顕微鏡の収差補正、および高解像度のクライオ電子顕微鏡の実装を可能にした再構成ソフトウェアの開発により、電子顕微鏡法も劇的な革命を遂げ、オングストロームの解像度で3次元の個々のタンパク質や分子複合体の研究が可能になりました。

これら 3 つの技術の発達により、構造生物学の分野は拡大し、分子生物学、生化学、生物物理学の一部門となり、生体高分子(特にアミノ酸からなるタンパク質、ヌクレオチドからなるRNAまたはDNA 、脂質からなる膜) の分子構造、それらの構造の獲得方法、構造の変化が機能にどのような影響を与えるかなどを扱うようになりました。^[4]この主題は生物学者にとって大きな関心事です。なぜなら、高分子は細胞の機能のほとんどを担っており、特定の 3 次元形状に巻くことによってのみこれらの機能を果たすことができるからです。この構造、つまり分子の「三次構造」は、各分子の基本構成、つまり「一次構造」に複雑に依存しています。低解像度では、FIB-SEMトモグラフィーなどのツールにより、細胞とその細胞小器官を3次元でより深く理解できるようになり、さまざまな細胞外マトリックスの各階層レベルが機能にどのように寄与しているか（骨など）も理解できるようになりました。過去数年間で、生物学的構造の実験的研究を補完する非常に正確な物理分子モデルを予測することも可能になりました。 ^[5]分子動力学シミュレーションなどの計算技術を経験的構造決定戦略と組み合わせて使用​​することで、タンパク質の構造、コンフォメーション、および機能を拡張して研究することができます。^[6]

1912年、マックス・フォン・ラウエは結晶化した硫酸銅にX線を照射し、回折パターンを生成した。^{[7]これらの実験は}X線結晶構造解析の発展につながり、生物学的構造の探究に利用されるようになった。^[5] 1951年、ロザリンド・フランクリンとモーリス・ウィルキンスはX線回折パターンを使用して、デオキシリボ核酸（DNA）の最初の画像を撮影した。フランシス・クリックとジェームズ・ワトソンは1953年に同じ技術を使用してDNAの二重らせん構造をモデル化し、1962年にウィルキンスとともにノーベル医学賞を受賞した。^[8]

ペプシン結晶は、1962年にノーベル化学賞を受賞したセオドア・スヴェドベリによって、X線回折に使用するために結晶化された最初のタンパク質でした。 ^[9]最初の三次タンパク質構造であるミオグロビンは、1958年にジョン・ケンドリューによって発表されました。^[10]この間、タンパク質構造のモデリングはバルサ材または針金モデルを使用して行われました。^[11] 1970年代後半にCCP4などのモデリングソフトウェアが発明され、 ^[12]現在ではモデリングはコンピューターの支援を受けて行われています。この分野における最近の開発には、生体分子のダイナミクスと運動の分析を可能にするX線自由電子レーザーの生成や、^[13]合成生物学を支援する構造生物学の使用などがあります。^[14]

1930年代後半から1940年代初頭にかけて、イジドール・ラビ、フェリックス・ブロック、エドワード・ミルズ・パーセルの研究が融合し、核磁気共鳴（NMR）が開発されました。現在、固体NMRは構造生物学の分野でタンパク質の構造と動的性質を決定するために広く使用されています（タンパク質NMR）。^[15]

1990年、リチャード・ヘンダーソンは極低温電子顕微鏡（クライオ電子顕微鏡）を用いてバクテリオロドプシンの初めての3次元高解像度画像を作成しました。 ^[16]それ以来、クライオ電子顕微鏡は生物学的画像の3次元高解像度構造を決定するためのますます人気のある技術として登場しました。^[17]

最近では、生物学的構造をモデル化して研究するための計算方法が開発されています。たとえば、分子動力学（MD）は、生物学的分子の動的運動を分析するためによく使用されます。1975年に、MDを使用した生物学的折り畳みプロセスの最初のシミュレーションがNatureに掲載されました。^[18]最近、タンパク質構造の予測は、AlphaFoldと呼ばれる新しい機械学習方法によって大幅に改善されました。^[19]計算アプローチが構造生物学研究の分野をリードし始めていると主張する人もいます。^[20]

生体分子は、最先端の光学顕微鏡でも詳細を見るには小さすぎます。構造生物学者が生体分子の構造を決定するために使用する方法は、通常、膨大な数の同一分子を同時に測定することです。これらの方法には次のものがあります。

• 質量分析
• 高分子結晶学
• 中性子回折
• タンパク質分解
• タンパク質の核磁気共鳴分光法（NMR）
• 電子常磁性共鳴（EPR）
• 極低温電子顕微鏡 （クライオEM）
• 電子結晶構造解析と微結晶電子回折
• 多角度光散乱
• 小角散乱
• 超高速レーザー分光法
• 異方性テラヘルツ顕微分光法
• 二次元赤外分光法
• 二重偏光干渉法と円二色性

研究者は、ほとんどの場合、これらを高分子の「本来の状態」を研究するために使用します。しかし、これらの方法のバリエーションは、新生分子または変性分子が本来の状態をとったり、再びとったりする様子を観察するためにも使用されます。「タンパク質の折り畳み」を参照してください。

構造生物学者が構造を理解するために採用する 3 番目のアプローチは、特定の形状を生み出す多様な配列の中からパターンを探すバイオインフォマティクスです。研究者は、疎水性分析によって予測される膜トポロジーに基づいて、膜貫通タンパク質の構造の側面を推測できることがよくあります。タンパク質構造予測を参照してください。

構造生物学者は、ヒト疾患の根底にある分子成分とメカニズムの理解に大きく貢献してきました。例えば、クライオ電子顕微鏡法とssNMRは、アルツハイマー病、パーキンソン病、および2型糖尿病に関連するアミロイド線維の凝集を研究するために使用されてきました。^[21]アミロイドタンパク質に加えて、科学者はクライオ電子顕微鏡法を使用して、アルツハイマー病患者の脳内のタウ線維の高解像度モデルを作成しました。これは、将来、より優れた治療法の開発に役立つ可能性があります。^[22]構造生物学のツールは、病原体と宿主の相互作用を説明するためにも使用できます。例えば、構造生物学のツールにより、ウイルス学者はHIVエンベロープがウイルスに人間の免疫反応を回避する方法を理解することができました。 ^[23]

構造生物学も創薬の重要な要素です。^[24]科学者はゲノミクスを使用してターゲットを特定し、構造生物学を使用してそれらのターゲットを研究し、それらのターゲットに適した薬を開発することができます。具体的には、リガンド-NMR、質量分析、およびX線結晶構造解析は、創薬プロセスで一般的に使用される技術です。たとえば、研究者は構造生物学を使用して、がんの重要な薬物ターゲットであるプロトオンコゲンによってコードされるタンパク質であるMetをよりよく理解しました。^{[25]同様の研究が、}エイズ患者の治療のためのHIVターゲットに対しても実施されています。^[24]研究者は、構造主導の創薬を使用して、結核菌感染症用の新しい抗菌剤も開発しています。^[24]

• 一次構造
• 二次構造
• 三次構造
• 四次構造
• 構造ドメイン
• 構造モチーフ
• タンパク質サブユニット
• 分子モデル
• 協力性
• シャペロニン
• 構造ゲノミクス
• 立体化学
• 解像度（電子密度）
• プロテオペディアタンパク質やその他の分子の共同 3D 百科事典。
• タンパク質構造予測

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• ウィキメディア・コモンズの構造生物学に関連するメディア
• Nature: 構造と分子生物学誌のウェブサイト
• 構造生物学ジャーナル
• 構造生物学 - 生化学、分子生物学、細胞生物学の仮想図書館
• ヨーロッパにおける構造生物学
• 結晶学を学ぶ