スティム2

スティム2
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 2L5Y
識別子
エイリアス	STIM2、間質相互作用分子2
外部ID	オミム：610841; MGI : 2151156;ホモロジーン: 32490;ジーンカード：STIM2; OMA :STIM2 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体4（ヒト）[1] バンド 4p15.2 始める 26,857,601 bp [1] 終わり 27,025,381 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 5番染色体（マウス）[2] バンド 5 C1|5 29.69 cM 始める 54,155,841 bp [2] 終わり 54,278,399 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 鼻粘膜の嗅覚領域 下垂体前葉 右子宮管 胆嚢 脾臓 付録 鼻上皮 直腸 甲状腺の右葉 リンパ節 トップの表現 蝸牛管の前庭膜 海馬歯状回顆粒細胞 脈絡叢上皮 海馬本体 涙腺 前庭感覚上皮 耳石器官 胃の上皮 卵形嚢 顆粒球 参照表現データの詳細 バイオGPS 該当なし
遺伝子オントロジー 分子機能 カルシウムイオン結合 ストア作動性カルシウムチャネル活性 タンパク質結合 金属イオン結合 カルシウムチャネル調節活性 細胞成分 膜の不可欠な構成要素 細胞膜 小胞体膜 小胞体 膜 生物学的プロセス イオン輸送 ストア作動性カルシウムチャネルの活性化 カルシウムイオン輸送 カルシウムイオン輸送の正の調節 ストア作動性カルシウム流入 カルシウムイオン膜輸送 細胞カルシウムイオン恒常性 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 57620 116873 アンサンブル ENSG00000109689 ENSMUSG00000039156 ユニプロット Q9P246 P83093 RefSeq (mRNA) NM_020860 NM_001169117 NM_001169118 NM_001081103 NM_054083 NM_001363348 RefSeq (タンパク質) NP_001162588 NP_001162589 NP_065911 NP_001074572 NP_001350277 NP_473424 場所 (UCSC) 4 章: 26.86 – 27.03 Mb 5 章: 54.16 – 54.28 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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間質相互作用分子2（STIM2）は、ヒトではSTIM2遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6]}

この遺伝子は、相同遺伝子STIM1とともに 2 つのメンバーのみで構成される間質相互作用分子 (STIM) ファミリーのメンバーであり、共通の祖先遺伝子から発生したと考えられます。これらは、細胞内の筋小胞体/小胞体 ( SR / ER ) に位置するタイプ 1 膜貫通タンパク質をコードします。AUG 開始部位と非 AUG (UUG) 開始部位からの代替翻訳開始により、2 つの異なる STIM2アイソフォームが生成されます。

STIM ファミリーの両メンバーは、ストア作動性 Ca ²⁺流入 (SOCE)と呼ばれる細胞内へのCa ²⁺流入のメカニズムに関与する遊離カルシウム(Ca ²⁺ ) センサーとして 2005 年に特定されました。多くの細胞プロセスおよびシグナル伝達経路は、継続的な補充を必要とする細胞内器官に貯蔵されたCa ^{2+の事前の放出によって開始されます。SOCE}は、ストア補充のメカニズムであり、非電気的に興奮性の細胞におけるCa ^{2+シグナル伝達の重要なメカニズムであると考えられています。STIM1 は}SOCE をトリガーしますが、STIM2 機能の研究では、基礎的な細胞質および S/ER Ca ²⁺濃度 [Ca ^{2+ ] を安定化するフィードバック制御因子としての主要な役割が示唆されています。STIM2 は、S/ER に貯蔵された Ca 2+}含有量の小さな減少を検出し、活性化状態に切り替わり、Orai チャネルやTRPCチャネルなどの細胞膜にあるいわゆるストア作動性 Ca ²⁺ (SOC) チャネルと相互作用して、SOCE を可能にします。 STIM2 の機能的役割は長年不明でしたが、2009 年から 2010 年にかけてマウスモデルで行われた研究では、STIM2 が平滑筋芽細胞、免疫系の細胞、ニューロンなど多くの細胞タイプの発達と機能のプロセスに関与し、腫瘍形成、自己免疫疾患の発症、一過性虚血状態後の神経細胞損傷のメカニズムに関係していることが示唆されました。

2001年、STIM2はSTIM1遺伝子の新しいヒトホモログとして特定され、脊椎動物の2遺伝子ファミリーの2番目のメンバーとなりました。^[5] STIM2遺伝子は、ヒト染色体4p15.1およびマウス染色体5の大腕（セントロメア付近）に位置する12のエクソンと11のイントロンを含んでいます。ヒトのSTIM1とSTIM2、およびショウジョウバエのStim（D-Stim ）はゲノム構成が保存されていることから、 STIMファミリーのメンバーは、下等多細胞真核生物の単一遺伝子から脊椎動物の2つの関連遺伝子に進化したと考えられます。570アミノ酸のD-STIMタンパク質は、STIM1（33％同一、アミノ酸配列の50％が保存）およびSTIM2（31％同一、アミノ酸配列の46％が保存）の両方と同等の類似性を示します。単細胞真核生物、例えば単細胞襟鞭毛藻類のMonosiga brevicollisはSTIM様遺伝子を持つことが報告されているが^[7]、原核生物ではSTIM様遺伝子は同定されていない。脊椎動物ではこれまで追加のSTIM様タンパク質は同定されていない。^[5]

STIM2 タンパク質は、S/ER に位置する I 型膜貫通タンパク質です。ヒト STIM2 は 833 個のアミノ酸残基 ( aas ) (105-115 kDa) (図 1) で構成され、ヒト STIM1 と比較して 148 個の aas が多くなっています。それらのN 末端領域は、577 個の aas (STIM1 のアミノ酸配列の 85%) にわたって 66% の類似性を共有しています。C末端領域の端のみ、大幅な配列の相違が見られます。両方のアイソフォームのドメイン構造は、脊椎動物で高度に保存されています (図 1) 。BLASTによって生成されたペアワイズアラインメントによると、マウス STIM2 は、アミノ酸配列においてヒト STIM2 と 92% の同一性を共有しています。それらのドメイン構造も高度に保存されています (図 1)。ヒトSTIM2は、 N末端S/ERシグナル伝達ペプチド（14アミノ酸）の切断による成熟、糖化、およびさまざまな程度のリン酸化など、生体内で翻訳後修飾を受けるが、リン酸化部位はまだ不明である（図1）。^[5]

STIM2のN末端領域はS/ER腔に位置し、標準的なEFハンドCa ²⁺結合モチーフ、最近発見された「隠れた」EFハンドCa ²⁺結合モチーフ、およびよく知られたタンパク質間相互作用モチーフである不稔性αモチーフ（SAM）ドメインを含む（図1）。^{[8] [9] [10]} N末端部分は、すべてのSTIMタンパク質で高度に保存されている1回膜貫通モチーフによってC末端領域から分離されている。C末端領域には、高度にαヘリックス構造が含まれる。膜貫通ドメインに近い大部分は、 2つのコイルドコイルドメインを含むエズリン/ラディキシン/モエシン（ ERM ）ドメインに似た領域で構成される。^[11]コイルドコイルドメインはSTIMタンパク質間の相互作用を媒介し、それらが互いに結合してホモ二量体およびヘテロ二量体を形成することを可能にする（図1）。^{[12] [13] [14]}最後に、C末端に向かってさらに進むと、STIM2はプロリン/ヒスチジンに富むモチーフと17アミノ酸のリジンに富むテールを含む（図1）。^[5]

EF ハンドドメインと SAM (EF-SAM) ドメインは STIM 機能と SOCE 制御に不可欠であるため、ここで詳細に説明します。EF ハンドドメインは、 STIM タンパク質がS/ER 内のCa ²⁺濃度の変化を検出するために使用するCa ^{2+センサーです。IP} 3 受容体を介した枯渇後の S/ER ストア内のCa ²⁺レベルの低下の結果として、EF ハンドモチーフに結合したCa ^{2+が放出されると、STIM}_アイソフォームが活性化されます。Ca ²⁺に結合できない STIM EF ハンド変異体は恒常的に活性であり、in vitro ^[15]およびin vivoで S/ER [Ca ²⁺ ]とは独立して SOCE を継続的に活性化することが報告されています。^{[16] [17] [18]} SAM ドメインは STIM オリゴマー形成に重要であり、このドメインの変異体は誘導性斑点を形成する能力を欠いています。^[19]ヒトSTIM1 EF-SAM（残基58-201）またはSTIM2 EF-SAM（残基149-292）フラグメントを用いたin vitroでの Ca ²⁺結合実験では、両方のアイソフォームが同様の親和性（STIM2 Kd~0.5 mM、STIM1 Kd~0.2-0.6 mM）でCa ^{2+に結合することが示されている[20] [21] 。これは、S/ER [Ca 2+} ]で報告された値の範囲内である。^{[22] [23]しかし、STIM2は、基底S/ER [Ca 2+} ]で既に部分的に活性化されており、S/ERストア枯渇時に早期に完全に活性化される点でSTIM1と異なる。STIM EF-SAMフラグメントによって示された同じCa ^{2+親和性にもかかわらず、完全なSTIM2タンパク質は、} in vitroでトランスフェクトされた細胞においてSTIM1よりも低い[Ca ²⁺ ]感受性を示した。^[24]この矛盾は、他のタンパク質領域も両アイソフォームで示される異なる [Ca ^{2+ ] 感受性または活性化閾値に寄与していることを示している。「隠れた」EFハンドドメインはCa 2+に結合しないが、EFハンドドメインとSAMドメインの分子内会合、折り畳み、および安定性に重要である。ごく最近、標準的なEFハンド、''隠れた'' EFハンド、またはSAMドメインの構造的に重要な変異が、EF-SAM領域全体の不安定化によりCa 2+}感受性を阻害することが報告された。^[25]

N末端に加えて、C末端領域もSTIMタンパク質の重要な部分です。両アイソフォーム間で大きな配列の相違が見られ、STIM1ではC末端領域がSOCチャネルとの相互作用に不可欠です。^[26]ヒトSTIM2には、STIM1のセリンおよびプロリンに富む領域（SPSAPPGGSPHLDSSRSHSPSSPDPDTPSP）と似た位置に、プロリンおよびヒスチジンに富むモチーフ（PHAPHPSHPRHPHHPQHTPHSLPSPDPD）が含まれています。これらの領域における大きな相違は、STIMアイソフォームの機能の相違を示している可能性があります。STIM1とは異なり、STIM2はC末端にジリジンER保持シグナル（K（X）KXX）を持ち、タンパク質をERに保持しますが、STIM1は細胞表面まで移動できます。^[27]最後に、STIM1 と STIM2 のそれぞれ 14 と 17 残基の類似したリジンに富むテールは、C 末端領域の一番端に位置しています。ヒト STIM1 (残基 667-685) と STIM2 (残基 730-746) の C 末端多塩基領域からの線状ペプチドは、それぞれ Ca ²⁺の存在下または非存在下で、高または低親和性でカルモジュリンに結合します。^[28] C 末端領域の相互作用に関する研究のほとんどは、STIM1 アイソフォームで行われています。ヒト唾液腺細胞および分散したマウス顎下腺細胞へのタプシガルギン(細胞内 Ca ^{2+ストアの受動的な枯渇によって SOCE を刺激する}SERCAポンプ阻害剤) の添加は、 TRPC1 および Orai1 と STIM1 の共免疫沈降を増加させます。 ^[29]最近の3つの研究 では、HEK293細胞で異なるC末端領域を欠く異なるヒトSTIM1変異体をin vitroで共発現させることで、コイルドコイルドメインを含むC末端のERMドメイン（アミノ酸251-535、図1）がSTIM1のTRPC（1、2、4、5）への結合とSTIM1の細胞膜への移行を媒介することが報告された。さらに、カチオン性リジンに富む領域はTRPC1のゲーティングに不可欠である。^{[14] [26] [30]} Liらは、これらの領域（アミノ酸425-672）がSTIM1-Orai1相互作用部位の可能性があるとさらに説明した。^[14] HEK293細胞でSTIM2とOrai1タンパク質を一過性に共発現させた後のin vitro共免疫沈降実験では、STIM2もおそらくSTIM2のC末端領域を介してOrai1と物理的に相互作用できることが明らかになった。^[31]

STIM2 mRNAはほとんどのヒト組織で発現している。STIM2タンパク質は多くのヒト細胞株でSTIM1とともに発現しており、少なくとも確立された細胞株ではSTIMアイソフォームが同じ細胞で共発現していることを示している。^[5] STIM2タンパク質は組織で広く発現しており、通常は脳や肝臓を除いてSTIM1よりも低いレベルで存在し、脳や肝臓ではSTIM2が優勢なアイソフォームであると思われる。^{[5] [32] Stim2転写も動的に制御されており、例えばナイーブ}T細胞がTh ₁またはTh ₂リンパ球に分化する際にアップレギュレーションされる。^[33]

STIM2の機能については議論が続いている。初期の研究では、哺乳類細胞において、STIM1のsiRNA ノックダウンはSOCEを大幅に減少させたが、STIM2のノックダウンでは減少させなかった。[ ^{15] [24] [34 ] [35] [36]} Liouらは、HeLa細胞におけるSTIM2のノックダウンによってもSOCEがわずかに減少することを報告した。^[15] Soboloffらは、STIM2が単独で発現するとSOCEを阻害するが、^[13] Orai1と共発現すると実質的な構成的SOCEを引き起こすと示唆した。^[37]対照的に、Brandmanらは、STIM2が基底細胞質およびER Ca ²⁺レベルを安定化させる調節因子として機能する可能性があると示唆した。 ^[24] Parvezらは、HEK293細胞におけるヒトSTIM2とさまざまなSOCチャネルのin vitro一過性共発現を用いて、STIM2が2つのストア依存性およびストア非依存性モードを介してSOCEを媒介することを報告した。^[31]これらの結果を総合すると、STIM1: STIM2: Orai細胞比とそれらの内因性レベルによって細かく制御される複雑な相互作用が示唆される。

2009年から2010年にヒトのin vitroモデルまたはマウスのin vivoモデルを用いて行われた研究は、Brandmanらの結果を確認し、STIM2が平滑筋芽細胞、免疫系の細胞、ニューロンなど、多くの細胞タイプの発達と機能のプロセスに関与していることを示唆した。さらに、腫瘍形成、自己免疫疾患の発症、一過性虚血状態後の神経細胞損傷のメカニズムにも関与している。安静状態では、STIM2を過剰発現する培養HEK293細胞またはSTIM2を欠損する皮質ニューロンは、それぞれ安静時の細胞内Ca ²⁺レベルが増加または減少しており、^{[31] [32]} STIM2が細胞内基礎Ca ^{2+レベルの調節に不可欠であるという考えを裏付けている。しかし、細胞は}生体内で非常に活発であり、細胞内Ca ^{2+レベルは継続的に変動している。細胞内Ca 2+}レベルにおけるSTIM2の生体内役割を研究するための新しい方法の開発が必要である。培養されたヒト筋芽細胞では、STIM2は細胞から筋管への分化に関与している。 [ ₃₈ ^]免疫系では、STIM2はT細胞活性化によるインターロイキン2（IL-2）およびインターフェロンガンマ（IFNγ _）の産生に関与しており、これはおそらく核内のNFATの安定化によるものと考えられる。また、ナイーブT細胞からTh17リンパ球への分化にも関与しており、これらはおそらく自己免疫疾患の初期段階で重要である。^{[33] [39]}実際、STIM2欠損マウスは自己免疫疾患の初期段階で軽度の症状を示した。^{[39]神経組織では、STIM2は}虚血誘発性神経細胞障害に重要な役割を果たしており、ノックアウトマウスでSTIM2が存在しないと、脳内の血流が一時的に中断された後の虚血によって生じる神経細胞障害が軽減された。^[32]虚血発作後のSTIM2欠損のこの神経保護効果は、STIM2機能の阻害剤が、虚血性障害やCa2 ⁺恒常性の変化を伴うその他の神経変性疾患を治療するための神経保護剤としての潜在的な治療価値を有する可能性があることを示している。さらに、同じ科学的研究では、海馬依存性空間記憶におけるSTIM2の重要な役割が示唆されている。 シナプス伝達と可塑性^[32]

最後に、多形性膠芽腫ではSTIM2とSTIM1の両方のタンパク質の発現が増加し、コピー数も増加しており、STIM2の発癌機能が実証されています。^{[40] [41]}さらに、STIM2は肺、乳房、頸部、頭部の浸潤癌に関与する領域である染色体4p15.1に位置しています。^{[42] [43] [44]}

前述のように、STIM2はSTIM1、^{[12] [13] [14]、} Orai（ICRACM）やTRPCなどのSOCチャネル、^[31]、カルモジュリン（CaM）^{[28] [31]}、および細胞膜ホスホイノシチド^[45]と相互作用することが示されている。マウス胎児線維芽細胞およびヒトBリンパ球において、STIM2の発現はプレセニリンによって影響を受けるか、または制御されることが示されている。^[46]