タプシガルギン

タプシガルギン
名前
	IUPAC名 (11 S )-7,11-ジヒドロキシ-12-オキソ-6β,12-エポキシ-1β,7α,10α-グアイ-4-エン-2β,3α,8α,10-テトライル10-酢酸8-ブタン酸3-[(2 Z )-2-メチルブタ-2-エノエート]2-オクタン酸
	体系的なIUPAC名 (3 S ,3a R ,4 S ,6 S ,6a R ,7 S ,8 S ,9b S )-3,3a-ジヒドロキシ-3,6,9-トリメチル-2-オキソ-2,3,3a,4,5,6,6a,7,8,9b-デカヒドロアズレノ[4,5- b ]フラン-4,6,7,8-テトライル 6-酢酸 4-ブタン酸 8-[(2 Z )-2-メチルブタ-2-エノエート] 7-オクタン酸
識別子
CAS番号	67526-95-8 ;
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像;
チェビ	チェビ:9516 ;
チェムBL	チェムBL96926 ;
ケムスパイダー	393753 ;
ECHA 情報カード	100.116.539
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	5351;
パブケム CID	446378;
ユニ	型番 ;
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID5040621;
	InChI InChI=1S/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1 キー: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N ; InChI=1/C34H50O12/c1-9-12-13-14-15-17-24(37)43-28-26-25(20(5)27(28)44-30(38)19(4)11-3)29-34(41,33(8,40)31(39)45-29)22(42-23(36)16-10-2)18-32(26,7)46-21(6)35/h11,22,26-29,40-41H,9-10,12-18H2,1-8H3/b19-11-/t22-,26+,27-,28-,29-,32-,33+,34+/m0/s1 キー: IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPIBR;
	笑顔 O=C3O[C@H]2C\1=C(\[C@H](OC(=O)\C(=C/C)C)[C@@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H]/1[C@@](OC(=O)C)(C[C@H](OC(=O)CCC)[C@]2(O)[C@@]3(O)C)C;
プロパティ
化学式	Ｃ３４Ｈ５０Ｏ１２
モル質量	650.762 グラムモル−1
	特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。確認する（何ですか？）インフォボックス参照

タプシガルギンは筋小胞体 Ca ²⁺ ATPase（SERCA ）の非競合的阻害剤である。^{[1]構造的には、タプシガルギンは}グアイアノリドに分類され、植物Thapsia garganicaから抽出される。^[2] 哺乳類細胞における腫瘍プロモーターである。^[3]

タプシガルギンは、細胞が筋小胞体と小胞体にカルシウムを送り込む能力を阻害することで、細胞質（細胞内）カルシウム濃度を上昇させます。ストア枯渇は二次的に細胞膜カルシウムチャネルを活性化し、細胞質へのカルシウムの流入を可能にします。ERカルシウムストアの枯渇は、ERストレスとアンフォールディングタンパク質応答の活性化につながります。^[4]解決されないERストレスは累積的に細胞死につながる可能性があります。^[5]^[6]長期にわたるストア枯渇は、ER合成リン脂質のリモデリングを介してフェロプトーシスから保護することができます。 ^[7]

タプシガルギン治療とそれに伴うERカルシウム枯渇はUPRとは無関係にオートファジーを阻害する。 ^[8]^[9]

タプシガルギンは、細胞質カルシウム濃度の上昇と ER カルシウム枯渇の影響を調べる実験に役立ちます。

ノッティンガム大学の研究では、COVID-19やその他のコロナウイルスに対するその使用で有望な結果が示された。

生合成

タプシガルギンの完全な生合成はまだ解明されていない。提案されている生合成は、ファルネシルピロリン酸から始まります。最初のステップは、酵素ゲルマクレンBシンターゼによって制御されます。2番目のステップでは、二重結合の位置により、C(8)位がアリル酸化のために容易に活性化されます。次のステップは、P450アセチルトランスフェラーゼによるアシルオキシ部分の付加です。これは、ジテルペンであるタキソールの合成でよく知られている反応です。3番目のステップでは、 NADP ^{+ を}使用してシトクロムP450酵素によってラクトン環が形成されます。C(8)にブチルオキシ基があるため、形成では6,12-ラクトン環のみが生成されます。4番目のステップは、基本グアイアノリド形成の最後のステップを開始するエポキシ化です。5番目のステップでは、P450酵素が5 + 7グアイアノリド構造を閉じます。環を閉じることは重要である。なぜなら、タプシガルギンに必要な 4,5-二重結合を保持するために、1,10-エポキシ化を経て進行するからである。グアイアノリドの二次修飾がタプシガルギンの形成前か形成後かは不明であるが、真の生合成を解明する際には考慮する必要がある。また、これらの酵素のいくつかは P450 であるため、酸素とNADPH がこの生合成に不可欠である可能性があり、Mg ²⁺や Mn ²⁺などの他の補因子も必要になる可能性があることにも留意すべきである。^[10]

研究

SERCA阻害は固形腫瘍を標的とする作用機序であるため、タプシガルギンは研究上の関心を集めている。タプシガルギンのプロドラッグであるミプサガルギンは現在、神経膠芽腫の治療薬として臨床試験が行われている。^[11]^[12]^[13]^[14]

この生物学的活性は、タプシガルギンの実験室合成の研究にも注目されています。現在までに、3つの異なる合成が報告されています。1つはSteven V. Leyによる合成、^{[15] 1つは}Phil Baranによる合成、^[16] 1つはP. Andrew Evansによる合成です。^[17]

前臨床研究では、タプシガルギンの他の作用として、モルモット回腸粘膜下神経叢^[18]およびラット上頸神経節^{[19]のニューロンにおける}ニコチン性アセチルコリン受容体の活性抑制が含まれることが実証されている。

ノッティンガム大学の実験室での研究では、試験管内細胞培養を用いて、 COVID-19ウイルス（SARS-CoV-2）、風邪ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）、インフルエンザAウイルスに対する活性を持つ、広域スペクトルの抗ウイルス剤としての可能性が示されています。^[20]

参照

EBC-46

参考文献

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さらに読む

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