デルリン-1

ERストレスは、ER内に折り畳まれていないタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積することによって引き起こされ、細胞機能にとって重要です。^{[ 18 ] [ 19 ]}折り畳まれていないタンパク質や誤って折り畳まれたタンパク質の蓄積は、細胞の恒常性を調節する小胞体ストレス応答（UPR）を活性化します。 ^{[ 20 ]}細胞が品質管理システムとしてERストレスに対処するために持つ戦略の1つはERAD経路であり、^{[ 20 ]} Derlin-1はその構成要素です。ER膜タンパク質複合体（VIMP、SEL1、HRD1、HERPを含む）の一部として、derlin-1はER内の誤って折り畳まれたタンパク質を検出し、 ERAD経路でそれらの分解を仲介します。^{[ 21 ]}

ERストレス下では、 derlin-1のカルボキシ末端領域がER内腔内の特定のミスフォールドタンパク質を捕捉します。^{[ 22 ]} Derlin-1は、細胞質ATPase p97とその補因子をリクルートするER膜タンパク質であるVIMPとも相互作用します。 ^{[ 8 ]} VIMPを介したderlin-1とp97の相互作用は、ミスフォールドタンパク質の輸送に不可欠です。p97は、ミスフォールドタンパク質をER膜を通して細胞質側へ輸送し、分解するために必要です。^{[ 23 ]}このプロセスは逆転座と呼ばれます。したがって、derlin-1の機能の1つは、特定のミスフォールドタンパク質を分解のために細胞質へ再配置することです。^{[ 6 ] [ 8 ] [ 22 ]}細胞質での分解の前に、逆転座したミスフォールドタンパク質はHRDI E3ユビキチンリガーゼと相互作用します。^{[ 22 ]}このリガーゼはミスフォールドしたタンパク質をユビキチン化し、ユビキチン-プロテアーゼ系（UPS）による細胞質での分解を促進する。 ^{[ 22 ]}現在、derlin-1がミスフォールドしたタンパク質をERから分解へと導く分子メカニズムは完全には解明されていない。

クライオ電子顕微鏡解析により、ヒトDerlin-1がER膜を横断する四量体チャネルを形成することが明らかになった。^{[ 24 ]} Derlin-1チャネルは、四量体の中心に直径約11～13オングストロームの短い大きな膜貫通漏斗を持ち、ERADにおけるミスフォールドタンパク質基質の透過経路として機能する可能性がある。ヒトDerlin-1四量体の各プロトマーは、酵母DER1タンパク質または他の菱形タンパク質と高い構造的類似性を共有している。^{[ 25 ]} しかし、このチャネル構造により、ヒトDerlin-1は他の既知の菱形構造とは異なり、哺乳類ERAD逆転座における中心的な役割を示唆している。さらなる構造研究により、Derlin-1 四量体は AAA ATPase p97と ERAD 複合体を形成できること、およびp97 のATP 加水分解により Derlin-1 チャネルのコンフォメーションが、ER 膜を貫通するチャネルから、ER 膜の脂質環境に開いた U 字型のハーフ チャネルに変化することが示された。^{[ 26 ]}この複合体構造は、Derlin-1 の逆輸送活性が p97 によって駆動される可能性があることを示唆している。