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| エイリアス | RAB7A、PRO2706、RAB7、RAS がん遺伝子ファミリーのメンバー、CMT2B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：602298; MGI : 105068;ホモロジーン: 3408;ジーンカード：RAB7A; OMA :RAB7A - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Ras関連タンパク質Rab-7aは、ヒトではRAB7A遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] [6]
Ras関連タンパク質Rab-7aは、細胞内に物質を取り込むプロセスであるエンドサイトーシスに関与しています。エンドサイトーシスのプロセスは、細胞外の物質（タンパク質など）を細胞膜で包み、小胞を形成することによって機能します。その後、小胞は細胞内に取り込まれ、細胞膜から切り離されます。RAB7Aは、小胞の細胞内への移動と小胞輸送に重要な役割を果たしています。[7]
RAB7Aの様々な変異は、遺伝性感覚神経障害1C型（HSN IC）に関連しており、シャルコー・マリー・トゥース症候群2B型（CMT2B）としても知られています。 [8]
関数
RAS関連GTP結合タンパク質のRABファミリーのメンバーは、小胞輸送の重要な調節因子であり、特定の細胞内区画に局在しています。RAB7は後期エンドソームに局在し、後期エンドサイトーシス経路で重要であることが示されています。さらに、ヘリコバクターピロリの細胞毒素VacAによって誘導される細胞空胞形成において基本的な役割を果たすことが示されています。[9]
RAB7A は、エンドリソソーム輸送における重要な調節因子として機能し、初期から後期のエンドソーム成熟、微小管マイナス端およびプラス端指向性エンドソーム移動および位置、およびさまざまなタンパク質間相互作用カスケードを介したエンドソーム-リソソーム輸送を制御します。
RAB7A は、 SOX10と癌遺伝子MYCの調節によるメラノソームの成熟など、いくつかの特殊なエンドソーム膜輸送の調節にも関与しています。リソソーム経路の変異は、黒色腫細胞の腫瘍の進行につながります。
組織分布
RAB7は広く発現しており、特に骨格筋で高い発現が見られ、軸索におけるシグナル伝達エンドソームの長距離逆行輸送に役割を果たしている[10]。
遺伝子
RAB7A遺伝子はヒトの第3染色体、具体的には塩基対128,726,135から128,814,797までの長いq腕に位置している。この位置は、 1997年にDaviesらがPCR分析を用いてRAB7A遺伝子を第3染色体にマッピングすることで初めて判明した。[5] 1995年にはBarbosaらがマウスの第9染色体にマッピングしていた。最終的に、 Kashubaらは蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を用いて、1997年にRAB7A遺伝子を3q21にマッピングすることができた。[6]
RAB7aは、ヒト胎盤cDNAライブラリーをラットRab7 cDNAでスクリーニングすることによってクローン化され、RAB7a cDNAは207アミノ酸のタンパク質をコードし、その配列はマウス、ラット、およびイヌRab7aのものと99％同一であり、酵母Rab7aのものと61％同一であることが示された。ノーザンブロット分析を使用して、Vitelliら（1996）は、調べたすべての細胞株でRAB7aが1.7kbおよび2.5kbの転写物として発現しているが、細胞株間でRAB7a mRNAの総量に大きな違いがあることを発見した。[11]
規制
RAB7aのレベルと機能はメラノサイト系統特異的転写因子（MITF）とは独立していると考えられていましたが、最近の研究ではSOX10（神経外胚葉マスターモジュレーター）とMYC（がん遺伝子）が主要な調節因子であることが示されています。Rab7aは、系統特異的配線でそれぞれSOX10とMYCによって制御されています。研究によると、RAB7aはMITFに依存しない方法で特異的にアップレギュレーションされ、特にメラノーマで腫瘍の増殖に影響を与え、SOX10またはMYCのレベルを変化させる可能性があります[14]。
アンチセンスRNAを用いた研究では、アンチセンスRNAを用いたHeLa細胞におけるRAB7遺伝子発現のダウンレギュレーションにより、チェディアック・東症候群患者の線維芽細胞に見られる表現型に似た重度の細胞空胞化が誘発されることが示されている。[12]
成長因子が存在する場合、哺乳類のRab7の成長因子阻害は、マウスのプロBリンパ球細胞における栄養輸送体の発現に影響を与えなかった。しかし、成長因子が欠乏した細胞では、Rab7の機能を阻害すると、細胞表面からのグルコースおよびアミノ酸輸送体タンパク質の除去が妨げられた。Rab7が阻害されると、成長因子が欠乏した細胞はミトコンドリア膜電位を維持し、成長因子非依存で栄養素依存の細胞生存が延長した。著者らは、RAB7は細胞の自律的な栄養素の取り込みを制限することによってプロアポトーシスタンパク質として機能すると結論付けた。 [13]
インタラクション
RAB7AはRILP [14] [15]およびCHM [16] [17]と相互作用することが示されている。RILPはRab7とともに分解区画への輸送の制御に重要な役割を果たすことが示されており、Rab7の機能を細胞骨格に結び付けている可能性がある。RILPはRab7の下流エフェクターの役割を果たしており、これら2つのタンパク質は一緒になって後期エンドサイトーシス輸送を制御するように作用する。[18]
RAB7AはGTPに結合するとルビコンと直接相互作用する。ルビコンはオートファジーの負の調節因子である。[19]
その他の重要な相互作用としては、RAC1（類似性による）、NTRK1/TRKA（類似性による）、C9orf72（類似性による）、CHM（Rabゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ複合体の基質結合サブユニット）、RILP [20] の ほか、 PSMA7、RNF115、FYCO1などがあります。PIK3C3/VPS34-PIK3R4複合体と相互作用します。GTP結合型はOSBPL1AおよびCLN3と相互作用します。[21] Rab7Aはレトロマー複合体と相互作用することも示されており、おそらくVps35サブユニットを介して相互作用します。[22]
臨床的意義
RAB7は、35種類以上の腫瘍に悪性腫瘍を引き起こす可能性のある小さなGTPaseです。RAB7は、そのレベルによって転移リスクを定義できる、早期誘発性黒色腫ドライバーであることが判明しています。RAB7A遺伝子は、RAS癌遺伝子ファミリーのメンバーであるRABファミリー遺伝子に属しています。RABファミリーのこれらの遺伝子は、小胞輸送のためのタンパク質を作るために必要な指示を提供します。これらのタンパク質はGTPaseであり、 GTPおよびGDP分子によってオンとオフを切り替えるスイッチのように機能します。[7]
悪性黒色腫
黒色腫細胞は、小胞輸送経路の独特な配線を反映した発達記憶を保持している。黒色腫に富むエンドリソソーム遺伝子クラスターの同定により、Rab7 はこれらの悪性腫瘍の増殖能と浸潤能を制御することがわかった。真核細胞の普遍的な特徴であるリソソーム関連分解は、腫瘍の種類と病期に依存した方法で乗っ取られる可能性がある。RAB7 が SOX10 と MYC によって MITF 非依存的に制御されているという発見は、重要な基礎的および翻訳上の意味を持つ。[23] Sox10 は、悪性黒色腫で比較的頻繁にみられるBRAF変異を含む MITF をダウンレギュレーションするメカニズムによって阻害されない。これにより、RAB7 の発現における発達記憶が確実になる可能性がある。悪性黒色腫の浸潤前線における RAB7 のダウンレギュレーションは、最近、転移促進性表現型に関連する転写スイッチの根底にあると説明されたような、上皮から間葉系への類似メカニズムによって調節されていると推測されています。言い換えれば、黒色腫細胞は、この悪性腫瘍を 35 種類以上の腫瘍と区別するリソソーム遺伝子クラスター内で特定された小さな GTPase RAB7 に本質的に依存しています。ヒト細胞、臨床標本、マウスモデルの分析により、RAB7 は早期に誘導される黒色腫のドライバーであり、そのレベルを調整して腫瘍浸潤を促進し、最終的に転移リスクを定義できることが実証されました。重要なことは、RAB7 のレベルと機能は MITF とは無関係であり、代わりに神経外胚葉マスターモジュレーター SOX10 と癌遺伝子 MYC が重要な RAB7a 調節因子であることです。[23]
シャルコー・マリー・トゥース 2B
シャルコー・マリー・トゥース病、遺伝性運動感覚ニューロパチー（HMSN）、腓骨筋萎縮症（PMA）としても知られています。これは遺伝的および臨床的に異質な遺伝性疾患のグループであり、顕著な感覚喪失を特徴とし、多くの場合、足指または足の重度の潰瘍性切断を合併し、さまざまな運動障害を伴います。[24] [25]小さなGTPase Rab7をコードする遺伝子RAB7Aの ミスセンス変異はCMT2Bを引き起こし、Rab7の活性を高めます。Rab7は普遍的に発現しており、リソソーム経路を介した分解に関与しています。現在、治癒不可能なこの疾患は、約2,500人に1人が罹患している最も一般的な遺伝性神経疾患の1つであり、英国では約23,000人、米国では125,000人に相当します。 CMTは以前は筋ジストロフィーのサブタイプとして分類されていました。[26]
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000075785 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000079477 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab Davies JP、 Cotter PD 、 Ioannou YA (1997年4月)。「ヒトRab7およびRab9 cDNA配列のクローニングとマッピング、およびRab9擬似遺伝子の同定」。ゲノミクス。41 (1):131–4。doi :10.1006/geno.1997.4644。PMID 9126495 。
- ^ ab Kashuba VI、Gizatullin RZ、Protopopov AI、Allikmets R、Korolev S、Li J、Boldog F、Tory K、Zabarovska V、Marcsek Z、Sumegi J、Klein G、Zabarovsky ER、Kisselev L (1997 年 12 月)。「NotI リンキング/ジャンピングクローンのヒト染色体 3: TFRC、RAB7、HAUSP 遺伝子の、白血病で再配列され固形腫瘍で欠失した領域へのマッピング」。FEBS Letters。419 ( 2–3 ): 181–5。doi : 10.1016 /S0014-5793(97)01449- X。PMID 9428630。S2CID 10164824 。
- ^ ab 「RAB7A Genetics Home Reference」。米国国立医学図書館。2020年6月27日時点のオリジナルよりアーカイブ。2014年10月21日閲覧。
- ^ Auer-Grumbach M (2008年3月). 「遺伝性感覚ニューロパチーI型」. Orphanet Journal of Rare Diseases . 3 (7): 7. doi : 10.1186 /1750-1172-3-7 . PMC 2311280. PMID 18348718.
- ^ 「Entrez Gene: RAB7A RAB7A、RAS がん遺伝子ファミリーのメンバー」。
- ^ バーホーベン K、デ・ヨンヘ P、コーエン K、フェルポールテン N、アウアー・グルムバッハ M、クォン JM、フィッツパトリック D、シュメディング E、デ・フライント E、ジェイコブス A、ヴァン・ガーウェン V、ワーグナー K、ハルトゥング HP、ティマーマン V (2003 年 3 月) ）。 「小型GTPアーゼ後期エンドソームタンパク質RAB7の変異は、シャルコー・マリー・トゥース2B型神経障害を引き起こす」。アメリカ人類遺伝学ジャーナル。72 (3): 722–727。土井：10.1086/367847。PMC 1180247。PMID 12545426。
- ^ Vitelli R、Chiariello M、Lattero D、Bruni CB、Bucci C (1996 年 12 月)。「ヒト Rab7 GTP-ase 相補的デオキシリボ核酸の分子クローニングと発現解析」。生化学および生物物理学的研究通信。229 (3): 887–890。doi :10.1006/bbrc.1996.1897。PMID 8954989 。
- ^ Davies JP 、 Cotter PD、Ioannou YA (1997年4月)。「ヒトRab7およびRab9 cDNA配列のクローニングとマッピング、およびRab9擬似遺伝子の同定」。ゲノミクス。41 (1):131–134。doi : 10.1006 /geno.1997.4644。PMID 9126495 。
- ^ Edinger AL、Cinalli RM、Thompson CB (2003年10月)。「Rab7は細胞自律的栄養輸送体の発現を阻害することで成長因子非依存性生存を阻止する」。Developmental Cell . 5 (4): 571–82. doi : 10.1016/s1534-5807(03)00291-0 . PMID 14536059。
- ^ Cantalupo G、Alifano P、Roberti V、Bruni CB 、 Bucci C (2001 年 2 月)。「Rab 相互作用リソソームタンパク質 (RILP): リソソームへの輸送に必要な Rab7 エフェクター」。EMBOジャーナル 。20 ( 4 ): 683–93。doi :10.1093 / emboj/20.4.683。PMC 145419。PMID 11179213。
- ^ Caplan S, Hartnell LM, Aguilar RC, Naslavsky N, Bonifacino JS (2001 年 7 月). 「ヒト Vam6p は生体内でリソソームのクラスター化と融合を促進する」. The Journal of Cell Biology . 154 (1): 109–22. doi :10.1083/jcb.200102142. PMC 2196876. PMID 11448994 .
- ^ Rak A、Pylypenko O、Niculae A、Goody RS、Alexandrov K (2003 年 1 月)。「Rab エスコートタンパク質 1 と複合体を形成したモノプレニル化 Rab7 GTPase の結晶化と予備的 X 線回折分析」。Journal of Structural Biology。141 ( 1): 93–5。doi :10.1016/S1047-8477(02)00634-2。PMID 12576024 。
- ^ Alexandrov K、Simon I、Iakovenko A、Holz B、Goody RS、Scheidig AJ (1998 年 4 月)。「REP-1 の Rab7 x GDP と Rab7 x GTP の適度な識別は、解離速度の桁違いの差から生じます」。FEBS Letters。425 ( 3 ) : 460–4。doi : 10.1016 /S0014-5793(98) 00290-7。PMID 9563513。S2CID 39125409 。
- ^ Wu M、Wang T、Loh E、Hong W、Song H (2005年4月)。「小さなGTPase Rab7によるRILPのリクルートメントの構造的基礎」。The EMBO Journal。24 ( 8 ): 1491–1501。doi : 10.1038 / sj.emboj.7600643。PMC 1142575。PMID 15933719。
- ^ Bhargava, Hersh K.; Tabata, Keisuke; Byck, Jordan M.; Hamasaki, Maho; Farrell, Daniel P.; Anishchenko, Ivan; DiMaio, Frank; Im, Young Jun; Yoshimori, Tamotsu; Hurley, James H. (2020-07-21). 「ヒトRubicon-Rab7複合体によるオートファジー阻害の構造的基礎」。米国科学アカデミー 紀要。117 ( 29): 17003–17010。Bibcode : 2020PNAS..11717003B。doi : 10.1073 / pnas.2008030117。ISSN 1091-6490。PMC 7382272。PMID 32632011 。
- ^ Wang T、Wong KK、Hong W (2004 年 2 月)。「RILP のユニークな領域は、リソソーム形態の調節と Rab7 および Rab34 との相互作用において、RILP を関連タンパク質と区別します」。Molecular Biology of the Cell。15 ( 2 ): 815–826。doi :10.1091/mbc.E03-06-0413。PMC 329395。PMID 14668488 。
- ^ Uusi-Rauva K, Kyttälä A, van der Kant R, Vesa J, Tanhuanpää K, Neefjes J, Olkkonen VM, Jalanko A (2012 年 6 月). 「神経セロイドリポフスチンタンパク質 CLN3 はモータータンパク質と相互作用し、後期エンドソーム区画の位置を変更します」.細胞および分子生命科学. 69 (12): 2075–2089. doi :10.1007/s00018-011-0913-1. PMC 11114557. PMID 22261744. S2CID 5733226 .
- ^ Rojas R、van Vlijmen T、Mardones GA、Prabhu Y、Rojas AL、Mohammed S、Heck AJ、Raposo G、van der Sluijs P、Bonifacino JS (2008 年 11 月)。「Rab5 と Rab7 の連続作用によるエンドソームへのレトロマーリクルートの調節」。The Journal of Cell Biology。183 ( 3 ) : 513–26。doi : 10.1083 /jcb.200804048。PMC 2575791。PMID 18981234。
- ^ ab アロンソ＝クルベロ D、リベイロ＝ファルケンバッハ E、ペレス＝ギハーロ E、シフダロス M、カラス P、オステルロー L、メギアス D、カニョン E、カルボ TG、オルメダ D、ゴメス＝ロペス G、グラニャ O、サンチェス＝アレバロ ロボVJ、ピサーノ DG、ワンHW、オルティス・ロメロ P、トルモ D、フック K、ロドリゲス・ペラルト JL、ジョイス JA、ソエンガス MS (2014 年 7 月)。 「RAB7は、エンドリソソーム経路の系統特異的な配線を利用することによって黒色腫の進行を制御する。」がん細胞。26 (1): 61-76。土井：10.1016/j.ccr.2014.04.030。PMID 24981740。
- ^ 「シャルコー・マリー・トゥース病の理学療法とリハビリテーション」Medscape 2014年11月4日閲覧。
- ^ Krajewski KM、Lewis RA、Fuerst DR、Turansky C、Hinderer SR、Garbern J、Kamholz J、Shy ME (2000 年 7 月)。「シャルコー・マリー・トゥース病 1A 型における神経機能障害と軸索変性」。Brain . 123 ( 7): 1516–27. doi :10.1093/brain/123.7.1516. PMID 10869062。
- ^ Janssens K、Goethals S、Atkinson D、Ermanoska B、Fransen E、Jordanova A、Auer-Grumbach M、Asselbergh B、Timmerman V (2014 年 5 月)。「ヒト Rab7 変異はショウジョウバエのシャルコー・マリー・トゥース神経障害 2B 型の特徴を模倣する」。 神経生物学疾患。65 :211–9。doi : 10.1016 /j.nbd.2014.01.021。PMID 24521780。S2CID 140204654 。
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のシャルコー・マリー・トゥース神経障害 2 型に関するエントリ