遺伝性感覚・自律神経障害

遺伝性感覚・自律神経性ニューロパチー（HSAN）または遺伝性感覚ニューロパチー（HSN）は、感覚を阻害するこの疾患のいずれかのタイプを説明するために使用される状態です^[1]。

シャルコー・マリー・トゥース病ほど一般的ではない。^[2]

遺伝性感覚・自律神経性ニューロパチーには 8 つの異なる臨床的実体が記載されており、いずれも主に末梢感覚神経に影響する進行性の機能喪失を特徴としています。その発症率は 250,000 人に 1 人程度と推定されています。

遺伝性感覚神経障害 1 型は、脚と足の神経異常 (末梢神経障害) を特徴とする疾患です。この疾患を持つ多くの人は、チクチク感、脱力感、痛みや熱さや冷たさを感じる能力の低下を経験します。罹患した人の中には、感覚を失うことなく、脚と足に走るような痛みを感じる人もいます。疾患が進行するにつれて、感覚異常は手、腕、肩、腹部に影響を及ぼすことがあります。罹患した人は、年を取るにつれて筋肉の萎縮や脱力も経験しますが、これは家族間で大きく異なります。

罹患した人は通常、足や手に開いた傷（潰瘍）ができたり、指先の軟部組織の感染症（ひょう疽）ができたりしますが、これらはなかなか治りません。罹患した人はこれらの傷の痛みを感じることができないため、すぐに治療を求めない場合があります。治療しないと、潰瘍が感染し、周囲の切断が必要になる場合があります。

まれではありますが、遺伝性感覚神経障害 1 型の患者は、内耳の異常によって難聴 (感音難聴) を発症することがあります。

遺伝性感覚神経障害 1 型の兆候と症状は、通常、10 代または 20 代に現れます。この障害の特徴は時間の経過とともに悪化する傾向がありますが、兆候と症状が適切に治療されれば、罹患した人の平均余命は通常通りです。

タイプ1は、5種類のHSANの中で最も一般的な形態です。その歴史的な名称には、穿孔性潰瘍、潰瘍切断性ニューロパチー、遺伝性穿孔性潰瘍、家族性トロフォネウロス症、家族性脊髄空洞症、遺伝性感覚根性ニューロパチーなどがあります。^{[3]このタイプには}、シャルコー・マリー・トゥース症候群2B型（HMSN 2B）と呼ばれる一般的な疾患が含まれており、HSANサブタイプ1Cとも呼ばれています。^[3]

タイプ 1 は常染色体優性遺伝形質として遺伝します。この病気は通常、思春期初期または成人期に発症します。この病気は、主に下肢の末端部、つまり体の中心から遠い脚の部分で痛みの感覚が失われるという特徴があります。罹患した人は痛みを感じることができないため、この部位の軽微な損傷はすぐには認識されず、広範囲の潰瘍に発展することがあります。感染が起こると、さらに合併症が起こり、骨の進行性破壊が起こり、切断が必要になる場合があります。まれに、この病気は神経性難聴や筋萎縮を伴うことがあります。自律神経障害がある場合は、発汗異常である無汗症として現れます。神経構造と機能の検査では、髄鞘線維数の著しい減少や軸索の喪失など、神経変性の兆候が見られました。感覚ニューロンは信号伝達能力を失い、運動ニューロンは信号伝達能力が低下します。^[3]

SPTLC1 遺伝子の変異は、遺伝性感覚神経障害 1 型を引き起こします。SPTLC1 遺伝子は、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ (SPT) と呼ばれる酵素の一部 (サブユニット) を作成するための指示を提供します。SPT 酵素は、スフィンゴ脂質と呼ばれる特定の脂肪の生成に関与しています。スフィンゴ脂質は細胞膜の重要な成分であり、多くの細胞機能に役割を果たします。

SPTLC1 遺伝子変異により、生成される SPTLC1 サブユニットの量が減少し、SPT 酵素の機能が低下します。機能的な SPT 酵素が欠如すると、スフィンゴ脂質の生成が減少し、特定の副産物が有害に蓄積します。スフィンゴ脂質はミエリンに含まれており、ミエリンとは神経を保護し、神経インパルスの効率的な伝達を促進する被覆です。スフィンゴ脂質が減少すると、ミエリンの形成が妨げられ、神経細胞の効率が低下し、最終的には死滅します。スフィンゴ脂質が生成されない場合、有毒な副産物が蓄積して神経細胞が死滅することもあります。神経細胞が徐々に破壊されると、遺伝性感覚神経障害 1 型の患者では感覚が失われ、筋力が弱くなります。

遺伝性感覚自律神経障害 II 型 (HSAN2) は、痛み、温度、触覚などの感覚に関する情報を伝達する感覚神経細胞 (感覚ニューロン) に主に影響を及ぼす疾患です。HSAN2 の患者では、これらの感覚が損なわれます。罹患した人の中には、心拍数、消化、呼吸などの不随意の身体機能を制御する自律神経系に軽度の異常が生じる人もいます。HSAN2 の兆候と症状は、通常、乳児期または幼少期に始まります。

HSAN2 の最初の兆候は通常、手足のしびれです。その後すぐに、罹患した人は痛みを感じることができなくなり、熱さや冷たさも感じなくなります。HSAN2 の人は、手足に開いた傷 (潰瘍) ができることがよくあります。罹患した人はこれらの傷の痛みを感じることができないため、すぐに治療を求めない場合があります。治療しないと、潰瘍が感染し、患部の切断につながる可能性があります。HSAN2 の人は、舌、唇、または指を噛むことによって、意図しない自傷行為をすることがよくあります。これらの傷害により、患部が自然に切断される可能性があります。罹患した人は、痛みを感じることができないため、手、足、四肢、関節に傷害や骨折を起こすことがよくあります。繰り返し傷害を受けると、関節周囲の骨や組織が破壊されるシャルコー関節と呼ばれる状態になることがあります。

HSAN2 が自律神経系に与える影響はより多様です。HSAN2 を患う乳児の中には、吸うことが困難なため、食事が困難になる人もいます。HSAN2 を患う人は、呼吸が遅くなったり、短時間停止したりするエピソード (無呼吸)、胃酸が食道に逆流する (胃食道逆流症) などの消化器系の問題、またはまばたきや嘔吐反射が遅いなどの症状を経験することがあります。また、医師がハンマーで膝をたたくときに検査される反射など、深部腱反射が弱い場合もあります。

HSAN2 の患者の中には、舌の先端にある味蕾の一種である舌茸状乳頭が失われるため、味覚が低下する人もいます。

タイプ2の先天性感覚神経障害（歴史的にはモルバン病^[4]としても知られていた）は、乳児期初期または小児期に症状が現れるのが特徴です。上肢と下肢は慢性の潰瘍と指と足の複数の損傷に侵されます。痛覚が主に影響を受け、深部腱反射が低下します。末節骨の自然切断がよく見られ、神経障害性関節変性もよく見られます。NCVでは感覚神経活動電位が低下または消失し、神経生検では有髄線維が完全に失われ、無髄線維の数が減少していることがわかります。常染色体劣性疾患として遺伝します。

HSAN2 には HSAN2A と HSAN2B という 2 つのタイプがあり、それぞれ異なる遺伝子の変異が原因です。HSAN2A は WNK1 遺伝子の変異が原因であり、HSAN2B は RETREG1 遺伝子 (FAM134B) の変異が原因です。2 つの異なる遺伝子が関与していますが、HSAN2A と HSAN2B の兆候と症状は同じです。

WNK1 遺伝子は、WNK1 タンパク質の複数のバージョン (アイソフォーム) を作成するための指示を提供します。HSAN2A は、WNK1/HSN2 タンパク質と呼ばれる特定のアイソフォームに影響を及ぼす変異によって引き起こされます。このタンパク質は、痛み、温度、触覚 (感覚ニューロン) の感覚を伝える神経細胞を含む神経系の細胞に存在します。HSAN2A に関係する変異により、WNK1/HSN2 タンパク質が異常に短くなります。このタンパク質の機能は不明ですが、異常に短いバージョンは正常に機能しない可能性があります。HSAN2A の患者は感覚ニューロンの数が減少しますが、その減少に WNK1/HSN2 変異がどのような役割を果たしているかは不明です。

HSAN2B は RETREG1 遺伝子の変異によって引き起こされます。これらの変異により、異常に短く機能しないタンパク質が生じる可能性があります。RETREG1 タンパク質は、感覚ニューロンと自律神経ニューロンに存在します。このタンパク質はニューロンの生存に関係しており、特に痛みの信号を伝達するニューロン (痛覚ニューロン) の生存に関係しています。RETREG1 タンパク質が機能しなくなると、ニューロンはアポトーシスと呼ばれる自己破壊のプロセスによって死滅します。

ニューロンの喪失により、痛み、温度、触覚を感じることができなくなり、HSAN2 患者に見られる自律神経系の障害が起こります。

家族性自律神経失調症は、特定の神経細胞の発達と生存に影響を与える遺伝性疾患です。この疾患は、消化、呼吸、涙の分泌、血圧と体温の調節などの不随意な動作を制御する自律神経系の細胞を乱します。また、味覚や痛み、熱さ、寒さの知覚など、感覚に関連する活動を制御する感覚神経系にも影響を与えます。家族性自律神経失調症は、遺伝性感覚自律神経障害 III 型とも呼ばれます。

この障害に関連する問題は、乳児期に初めて現れます。初期の兆候や症状には、筋緊張の低下 (筋緊張低下)、摂食障害、成長不良、涙の減少、頻繁な肺感染症、体温維持の困難などがあります。家族性自律神経失調症の年長乳児や幼児は、長時間息を止めてしまうことがあり、皮膚や唇が青みがかった外観 (チアノーゼ) になったり、失神したりすることがあります。この息止め行動は通常 6 歳までに止まります。歩行や発話などの発達の節目は通常遅れますが、罹患した人の中には発達の遅れの兆候がまったく見られない人もいます。

学齢期の子供にみられるその他の兆候や症状としては、夜尿、嘔吐、温度変化や痛みに対する感受性の低下、バランス感覚の低下、脊椎の異常な湾曲（側弯症）、骨質の低下と骨折リスクの増加、腎臓や心臓の問題などがあります。また、患者は血圧の調節がうまくいきません。立ち上がると血圧が急激に低下することがあり（起立性低血圧）、めまい、かすみ目、失神の原因となることがあります。緊張したり興奮したりしたとき、または嘔吐したときに高血圧になることもあります。家族性自律神経失調症の子供の約3分の1には、注意力が散漫になるなどの学習障害があり、特別教育クラスが必要です。成人になると、患者はバランスをとったり、補助なしで歩くことが難しくなることがよくあります。思春期や成人初期に現れる可能性のあるその他の問題としては、反復感染による肺の損傷、腎機能障害、目から脳に情報を伝達する視神経の縮小（萎縮）による視力の悪化などがあります。

タイプ 3 の家族性自律神経失調症 (FD) またはライリーデイ症候群は、主に東欧系ユダヤ人にみられる常染色体劣性疾患です。患者は感覚障害および自律神経障害を呈します。新生児は吸啜反射が消失または弱く、筋緊張低下および低体温を示します。幼少期には、身体発育の遅れ、低体温および運動協調運動障害がみられます。その他の特徴としては、涙液の減少または消失、深部腱反射の低下、角膜反射の消失、起立性低血圧および疼痛に対する相対的無関心などがあります。脊柱側弯症は頻繁にみられます。知能は正常のままです。多くの患者が乳児期および小児期に死亡します。皮内ヒスタミンによる炎症がみられません。末梢神経の組織病理学では、髄鞘形成および非髄鞘形成軸索の数が減少しています。カテコールアミン終末は存在しません。

IKBKAP 遺伝子の変異は家族性自律神経失調症を引き起こします。IKBKAP 遺伝子は、IKK 複合体関連タンパク質 (IKAP) と呼ばれるタンパク質を生成するための指示を提供します。このタンパク質は、脳細胞を含む体全体のさまざまな細胞に存在します。

家族性自律神経失調症のほぼすべての患者は、各細胞に同じ IKBKAP 遺伝子変異のコピーを 2 つ持っています。この変異は、IKBKAP 遺伝子の情報を組み合わせて IKAP タンパク質生成の青写真を作成する方法に支障をきたす可能性があります。このエラーの結果、正常な IKAP タンパク質の生成量が減少します。ただし、この変異は一貫性のない動作をします。一部の細胞はほぼ正常な量のタンパク質を生成しますが、他の細胞、特に脳細胞にはタンパク質がほとんどありません。脳細胞の重要な活動は、IKAP タンパク質の量の減少または欠如によって妨げられ、家族性自律神経失調症の兆候や症状につながる可能性があります。

先天性無痛無汗症（CIPA）は、遺伝性感覚自律神経障害 IV 型（HSAN IV）としても知られ、無痛、無汗症（発汗不能）、知的障害を特徴とする。あらゆる痛み（内臓痛を含む）を感じる能力が欠如しているため、口腔自傷行為（舌、唇、頬粘膜を噛む）、指先を噛む、皮膚の打撲、瘢痕、感染症、複数の骨折（その多くは適切に治癒しない）、関節変形につながる反復性関節脱臼などの外傷を繰り返します。触覚、振動感覚、位置感覚は正常です。無汗症は、CIPA の初期症状であることが多い反復性発熱エピソードの素因となります。寒冷環境では低体温も起こります。ほとんどの罹患者にさまざまな程度の知的障害が見られ、多動性および情緒不安定がよく見られます。

遺伝性感覚ニューロパシー IV 型 (HSN4) は、感覚喪失 (感覚喪失) を特徴とするまれな遺伝性疾患で、特に足と脚、そして軽度ではありますが手と前腕に感覚喪失が見られます。感覚喪失は、痛みや温度、その他の不随意または自動的な身体プロセスに対する反応を制御する小さな無髄神経線維と脊髄の一部の機能異常が原因です。この疾患では発汗はほとんどみられません。知的障害がみられる場合がほとんどです。

タイプ 4 の先天性無痛無汗症 (CIPA) は常染色体劣性疾患で、罹患した乳児は環境温度とは無関係の高体温、無汗症、無痛症の症状を呈します。手のひらの皮膚は厚くなり、シャルコー関節がよく見られます。NCVでは運動神経と感覚神経の活動電位は正常です。末梢神経生検の組織病理学検査では、小さな無髄線維が欠如し、ミトコンドリアが異常に肥大していることが明らかになっています。

症状の治療: 治療は支持療法であり、小児科、整形外科、歯科、眼科、皮膚科の専門医による治療が最適です。無汗症の場合: 体温をモニタリングすることで、高体温や低体温を予防/管理するための対策をタイムリーに講じることができます。無痛症の場合: 怪我を防ぐために、子供の活動を可能な限り変更してください。整形外科的怪我の治療として適切な固定ができないと、治癒が遅れることがよくあります。さらに、装具や侵襲的な整形外科手術は感染のリスクを高めます。唇、頬粘膜、舌、歯の怪我を防ぐための方法としては、抜歯、歯の鋭い切縁の削り取り(平滑化)、マウスガードの使用などがあります。保湿剤を使ったスキンケアは、手のひらや足底の角質増殖やひび割れ、二次的な感染のリスクを防ぐのに役立ちます。神経栄養性角膜炎は、ドライアイの日常的なケア、角膜感染症の予防、眼表面の毎日の観察によって最も効果的に治療されます。行動、発達、運動の遅れに対する介入、および学齢期の子供や青少年に対する教育的および社会的支援が推奨されます。

二次的合併症の予防: 予防的ケアには、虫歯を予防するための定期的な歯科検診と甘いものの制限、および下顎骨の骨髄炎を予防するための虫歯と歯周病の早期治療が含まれます。手術中および手術後には、予期しない動きを引き起こし、二次的な損傷につながる可能性のある高体温または低体温や不十分な鎮静など、すぐに特定して管理する必要がある潜在的な合併症があります。

遺伝性感覚・自律神経性ニューロパチー V 型 (HSAN5) は、主に痛み、温度、触覚などの感覚に関する情報を伝達する感覚神経細胞 (感覚ニューロン) に影響を及ぼす疾患です。HSAN5 の患者では、これらの感覚が損なわれています。

HSAN5 の兆候と症状は、通常出生時または幼児期に早期に現れます。HSAN5 の患者は、痛み、熱さ、寒さを感じる能力を失います。HSAN5 の患者は、骨、靭帯、または筋肉の損傷による痛みの感覚である深部痛覚が特に影響を受けます。深部痛を感じられないため、罹患した人は、気づかれないまま、骨折や関節損傷などの重傷を繰り返し受けます。外傷が繰り返されると、骨と関節周囲の組織が破壊されるシャルコー関節と呼ばれる状態になることがあります。

タイプ5は、先天性無痛症および部分的無汗症^[4]であり、先天性無痛症および無汗症も呈する。タイプIV（CIPA）と区別するために、小さな有髄線維が選択的に欠損している。

NGF 遺伝子の変異は HSAN5 を引き起こします。NGF 遺伝子は、感覚ニューロンを含む神経細胞 (ニューロン) の発達と生存に重要な神経成長因子ベータ (NGFβ) と呼ばれるタンパク質を作るための指示を提供します。NGFβ タンパク質は、ニューロンの表面にある受容体に付着 (結合) することで機能します。NGFβ タンパク質が受容体に結合すると、細胞にシグナルが伝達され、成長して成熟し、特殊な機能 (分化) を担うようになります。また、この結合により、細胞内で自己破壊 (アポトーシス) のプロセスを開始するシグナルがブロックされます。さらに、NGFβ シグナル伝達は痛覚にも関与しています。NGF 遺伝子の変異により、受容体に結合できず、シグナルを適切に伝達しないタンパク質が生成されます。適切なシグナル伝達がないと、感覚ニューロンが死滅し、痛覚が変化し、HSAN5 の患者は痛みを感じることができなくなります。

遺伝性感覚自律神経障害6型（HSAN6）は、拘縮を伴う家族性自律神経失調症としても知られ、^[5]新生児低血圧、呼吸困難および摂食障害、精神運動発達の欠如、不安定な心血管機能、角膜瘢痕化につながる角膜反射の欠如、反射消失、および皮内ヒスタミン注射後の軸索フレア反応の欠如を含む自律神経異常を特徴とする重度の常染色体劣性疾患です。^[6]

DST (ジストシン) 遺伝子の変異は HSAN6 に関連しています。HSAN6 の症状を示す家族を対象とした 2 つの別々の研究で、DST 遺伝子の変異が見つかりました。1 つのケースでは切断変異、もう 1 つのケースではナンセンスまたはミスセンス変異でした。後者の場合、著者らは、ホモ接合切断変異は先天性欠損と早期死亡を伴う重度の HSAN6 形態を引き起こし、切断またはミスセンス変異のヘテロ接合性はジストシンの発現と機能を十分に維持し、HSAN6 の症状はあるものの正常な寿命を可能にすると提唱しました。^[6]

DST は細胞骨格の完全性と細胞内輸送システムの維持に関与しており、これらはいずれも末梢神経系に見られる特に長いニューロンの正常な機能にとって極めて重要である。これが細胞内部のオートファジープロセスを妨害すると考えられている。このプロセスでは、毒性タンパク質やその他の通常発生する破片が捕獲され、リサイクルまたは破壊のために細胞中心に輸送される。ニューロンでは、廃棄可能な物質を運ぶためにニューロンの末端でオートファゴソームが生成され、その後、中心に向かって輸送される。DST の変異によって細胞内輸送システムが妨害されると、オートファゴソームは破片を運び去ることができず、破片がニューロンの末端に蓄積して損傷につながる。^[7]

https://www.jsaapd.com/abstractArticleContentBrowse/JSAAPD/1/4/3/26394/abstractArticle/Article

• 遺伝性感覚自律神経障害 IV に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
• 遺伝性感覚神経障害 I 型に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ
• 遺伝性感覚自律神経障害 II 型に関する GeneReviews/NIH/NCBI/UW エントリ