ピオベルジン

ピオベルジン

名前
その他の名前 ピオベルジン
識別子
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
チェビ	ファミリー: CHEBI:84046
パブケム CID	57012495
InChI InChI=1S/C56H88N18O22/c1-27(79)43-53(91)61-15-4-3-8-31(46(84)6 5-34(11-7-19-73(96)26-78)49(87)70-44(28(2)80)54(92)71-43)64-47( 85)33(10-6-18-72(95)25-77)67-50(88)36(23-75)68-48(86)32(9-5-16 -62-56(58)59)66-51(89)37(24-76)69-52(90)38-14-17-60-45-35(63-42) (83)13-12-30(57)55(93)94)20-29-21-40(81)41(82)22-39(29)74(38)4 5/h20-22,25-28,30-34,36-38,43-45,60,75-76,79-82,95-96H,3-19,23- 24,57H2,1-2H3,(H,61,91)(H,63,83)(H,64,85)(H,65,84)(H,66,89)(H,67,88) (H,68,86)(H,69,90)(H,70,87)(H,71,92)(H,93,94)(H4,58,59,62) キー: QIRRYPHVUMPBDX-UARRTFJPSA-N
笑顔 CC(C1C(=O)NC(C(=O)NCCCCC(C(=O)NC(C(=O)N1)CCCN(C=O)O)NC(=O)C(CCCN(C=O)O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C2CCNC3N2C4=CC(=C(C=C4C=C3NC(=O)CCC(C(=O)O)N)O)O)C(C)O)O
プロパティ
化学式	Ｃ５６Ｈ８８Ｎ１８Ｏ２２
モル質量	1 365 .424 グラムモル−1
外観	固体
特に記載がない限り、データは標準状態（25 °C [77 °F]、100 kPa）の材料に関するものです。 はい 確認する （何ですか  ？） はいいいえ インフォボックス参照

ピオベルジン^[1]（または、あまり一般的ではないが、ピオベルディンと綴られる）は、特定のシュードモナスによって生成される蛍光 シデロフォアである。^{[2] [3]}ピオベルジンは重要な毒性因子であり、多くの生物学的感染モデルにおける病原性に必要とされる。細菌の病原性に対するピオベルジンの寄与には、重要な栄養素（鉄）の提供、他の毒性因子（外毒素AおよびプロテアーゼPrpLを含む）の調節、^[4]バイオフィルムの形成の促進、^{[5]などがあり、ピオベルジン自体が}毒性を持つことがますます認識されている。^{[6] [7] [8]}

ピオベルジンは、耐性菌株に抗菌剤を送達するための「トロイの木馬」分子として、重金属の生物学的修復に使用できるキレート剤として、鉄やその他の金属の存在を検査するために使用される蛍光レポーターとしての研究も行われてきました。^[9]

ピオベルジンは、病原性、鉄代謝、蛍光の間のギャップを埋めるため、100 年以上にわたって世界中の科学者の好奇心を刺激してきました。^[要出典]

ほとんどのシデロフォアと同様に、ピオベルジンは、それを生成する微生物が細胞内の鉄濃度が事前に設定された閾値を下回ったことを検知すると、合成され、環境中に分泌されます。鉄は地殻で4番目に豊富な元素ですが、生物学的に重要な鉄化合物の溶解度は極めて低く、通常、ほとんどの（ただしすべてではない）微生物の必要量を満たすには不十分です。シデロフォアは、通常、非常に溶解性が高く、鉄（III）に対する親和性が非常に高く（一部のシデロフォアの鉄に対する親和性は10 ⁴⁰ M ^-1を超え、自然界でこれまでに観察された最も強い親和性の多くは、鉄に対するシデロフォアによって示されます）、鉄を水溶液に引き込むことで、鉄の 生物学的利用能を高めるのに役立ちます。

この役割に加えて、ピオベルジンには、毒性を調節する、^{[4] [5]}鉄の利用可能性を制限することによって他の細菌種の増殖を制限する（そして一種の抗菌剤として機能）、および他の金属を隔離してその毒性を防ぐなど、他の多くの機能があります。

ピオベルジンには多くの（100 種類以上）形態が単離され研究されていますが、それらすべてに共通する特徴があります。各ピオベルジン分子は、ジヒドロキシキノリンコア、株によって異なる6～14アミノ酸 ペプチド、および側鎖（通常はクレブス/クエン酸回路からの4～5 炭素 α-ケト酸で構成）の 3 つの部分から構成されています。ピオベルジンのコアは、よく知られている黄色や蛍光など、その特性のいくつかの原因です。

ジヒドロキシキノリン核は、(1S)-5-アミノ-2,3-ジヒドロ-8,9-ジヒドロキシ-1H-ピリミド[1,2-a]キノリン-1-カルボン酸で構成されています。分子のこの部分は、観察されたすべてのピオベルジン分子間で不変です。

コアは、6～14個のアミノ酸からなるアミノ酸鎖の追加によって修飾される。アミノ酸鎖はクロモフォアコア上に構築され、非リボソームペプチド合成によって合成される。^{[10] [11]}非リボソーム合成ペプチドによくあるように、ピオベルジンにはD型アミノ酸やN -5-ホルミル-N -5-ヒドロキシオルニチンなどの非標準アミノ酸が含まれることが多い。ペプチド鎖は部分的に（または完全に）環化されることもある。このペプチド鎖は、通常ヒドロキサム酸基やヒドロキシカルボキシレート基を介して、六座相互作用の他の4つの側面を提供する。分子のこの部分は、フェリピオベルジンを細胞内に取り込むことを可能にするフェリピオベルジン受容体（FpvA）との相互作用にも重要である。特定のPseudomonas株によって生成されるペプチド鎖は、現在不変であると考えられている。

ケト酸側鎖の特定の機能や重要性についてはほとんど知られていないが、ピオベルジン分子が異なるケト酸（同族体）と共存することはよく知られている^{[12] 。観察されているケト酸には、}コハク酸/コハク酸アミド、グルタミン酸、グルタル酸、リンゴ酸/マラミド、α-ケトグルタル酸などがある。

その他の注目すべき特性の中でも、ピオベルジンは、特徴的な励起および発光スペクトルを持つ明るく比較的光安定性のある蛍光を示し、これらのスペクトルは天然リガンドである鉄と結合すると急速かつ強力に消光します。励起およびモル吸光係数は中程度のpH依存性を示しますが、蛍光は一般にpH の変化による影響を受けません。蛍光とは異なり、分光吸収は鉄結合時にほとんど消光しません。これは、分子緩和のメカニズムが電磁放射ではなく振動によるものであることを示唆しています。

ピオベルジンは、6 つの異なる酸素原子 (ジヒドロキシキノリン コアから 2 つ、バックボーンの 2 つの異なるアミノ酸からそれぞれ 2 つ) を含む鉄の六座配位 (つまり 6 つの部分) キレート化を調整します。これにより、結合を妨害する可能性のある水やその他の物質の侵入を効果的に防ぐ、非常に緊密に調整された八面体複合体が生まれます。通常、ピオベルジンから鉄(III) は還元によって除去されますが、ピオベルジンの鉄 (III)状態に対する親和性ははるかに低く (つまり 10 ⁹ M ^-1 ) なっています。これにより、ピオベルジンから鉄を非破壊的に除去できます。還元後、鉄は鉄 (III) に対する親和性が高まった他のキャリアに「引き渡され」、アポピオベルジンは継続使用のために再輸出されます。

ピオベルジンは、アゾトバクター・ヴィネランディ由来のアゾバクチンと構造的に類似しているが、後者は余分な尿素環を有している。^[13]

緑膿菌PAO1には、ピオベルジンの生合成に関与するpvd遺伝子が14個ある。 ^[14]

ピオベルジンの生合成は、主に代替シグマ因子PvdSの活性によって制御されているようで、この PvdS は、Fur システムと、リプレッサー FpvI による核様体からのPvdS の細胞内隔離の両方によって制御されています。

かなりの調査が行われているにもかかわらず、ピオベルジンの生合成については比較的ほとんどわかっていません。たとえば、ピオベルジンの生合成が個々の成分（コア、ペプチド鎖、ケト酸）として行われるのか、それともコアと他の部分が最初の分子として凝縮され（おそらくPvdLタンパク質によって）、その後他の酵素によって修飾されるのかは不明です。理由は不明ですが、ピオベルジンの生合成は抗がん治療薬フルオロウラシルによって強く阻害されます^[15]。特に、RNA代謝を阻害する能力により阻害されます^[16] 。ピオベルジンの生産量は株によって異なりますが、蛍光性のシュードモナス属は鉄欠乏条件で培養すると200～500 mg/Lのピオベルジンを生産することが示されています^{[17] [18] 。}

蛍光クロモフォアコアの起源については議論がある。もともと、pvcCおよびpvcD遺伝子の一部が欠失するとピオベルジンの生産が阻害されるため、pvcABCD オペロンによって合成されると広く考えられていた。 ^{[19]ピオベルジン生合成の他の側面と同様に、} pvcABCDの調節は鉄に依存しており、これらの遺伝子の活性が失われるとピオベルジンが阻害された。

別の報告では、 pvcABCDがパエルクマリン（シュードベルジン関連分子）の合成に関与している可能性が示唆されており、この遺伝子座の活性の喪失はピオベルジンの生産に影響を及ぼさないと主張している。^[20]さらに、一部の蛍光シュードモナス属菌はこれらの遺伝子の明らかな相同遺伝子を欠いており、これがこれらの遺伝子の機能であるかどうかについてさらに疑問が生じている。

これは、pvdLが補酵素Aをミリスチン酸部分に結合させ、次にグルタミン酸、D-チロシン、およびL-2,4-ジアミノ酪酸（DAB）を付加するという報告と一致している。^[21]別の生合成経路では、pvdLが代わりにグルタミン酸、2,4,5-トリヒドロキシフェニルアラニン、およびL-2,4-ジアミノ酪酸を組み込むことが示唆されている。^[22]この後者は、放射性標識チロシンがピオベルジンまたはシュードベルジンのいずれかに組み込まれていることが確認されていることによって裏付けられている。

この矛盾は未解決のままです。

ピオベルジン生合成に関与する遺伝子のいくつか（例： pvdH、pvdA、 pvdF ）は、分子のさまざまな部分に必要な前駆体および代替アミノ酸の生成に関与しています。^[23]他のいくつか（例：pvdI、pvdJ）は、ペプチド鎖を「縫い合わせる」直接的な役割を担っています。^[23] pvdDは鎖を終了させ、前駆体を細胞質に放出します。これは、細胞質内で未成熟のクロモフォアを持つピオベルジン様分子が同定されていることと一致しています。 ^[23]

現在入手可能な最良の証拠は、ケト酸が D-チロシン、L-2,4-ジアミノ酪酸、および L-グルタミン酸から合成されるときに、最初に発色団コアに（L-グルタミン酸として）結合していることを示唆しています。これが後に他の同族体（すなわち、α-ケトグルタル酸、コハク酸/コハク酸アミドなど）の形態にどのように変化するかは不明です。

Pvd タンパク質の一部がペリプラズムと外膜に局在していること (PvdN、PvdO、PvdP、PvdQ など) から、ピオベルジンの成熟の一部がこの場所で起こることが示唆されていると解釈されています。これはおそらく、ABC 型エクスポーターと相同性のある PvdE によってペリプラズムに輸送された後です。完全に成熟したピオベルジンが細胞からどのように排出されるかは不明です。完全に成熟すると、ピオベルジンはPvdRT-OpmQ排出ポンプによってペリプラズムから排出されます。

固相ペプチド合成法を用いた、緑膿菌PAO1株によって産生されるピオベルジンの完全な有機合成経路が報告されている^[24]。このプロトコルでは、ピオベルジンが高収率（約48％）で得られ、ピオベルジン骨格上に標的誘導体を生成する科学者の能力が大幅に向上し、抗菌弾頭を備えたシデロフォアの作成が容易になると期待されている。

ピオベルジンは、 C.エレガンスやマウス感染の様々なモデル（例えば、火傷モデル、肺炎モデルなど）を含む様々な疾患モデルにおいて毒性を発揮するために必要であると報告されている。 ^{[6] [15] [25] [26]}

上で述べたように、ピオベルジンは、それ自身の生成、外毒素A（翻訳を阻害する）、およびプロテアーゼPrpLの産生を調節するなど、いくつかの方法で一般的な毒性に寄与しています。 ^[4]また、ピオベルジンは、その形成には必須ではないものの、毒性に重要なバイオフィルムの生成と発達に寄与するという証拠もあります。^[5]

最後に、ピオベルジンはそれ自体で数種類の毒性と関連している。2001年、アルベサらは、P. fluorescensの株から精製されたピオベルジンが哺乳類のマクロファージに対して強い細胞毒性を示し、この効果は少なくとも部分的には活性酸素種に依存していると報告した。^{[27]その後、キリエンコらは、ピオベルジンが}C. elegansを殺すのに必要かつ十分であり、宿主細胞に入り込み、ミトコンドリアの動態を不安定化し、低酸素反応を誘発することを突き止めた。^{[6] [7]曝露は、} HIF-1タンパク質に依存する低酸素症と一致する反応を引き起こし、これは、宿主がATP （一般的には鉄、酸素、細胞還元当量）を生成するための分子ツールが不足している状態を認識していることを示唆している。^{[6] [7]}

ピオベルジンは分泌されると、環境中に自由に拡散する。鉄結合ピオベルジン（フェリピオベルジンとも呼ばれる）は、適切な受容体を持つあらゆる細菌細胞に取り込まれるが、これは株によって異なる。^[28]重要なのは、これが共通の利益を生み出し、ピオベルジンを使用する能力を保持しながらもピオベルジンの生成を止めた「チーター」が利用できることである。ピオベルジンの生成にはエネルギーコストがかかるため、ピオベルジンを合成していない細胞に適応度の利点を生み出すことができる。 [ ^{29] [30] [31] [32]その結果、ピオベルジンは}微生物の協力と利用を研究するためのモデル形質となった。^{[33] [34]}

P. aeruginosaでは、ピオベルジン非産生「チート」細菌が i) 産生祖先から容易に進化すること、^[35]および ii) 混合培養において密度および頻度依存的に協力株に勝つことが示されている。^{[36] [37]ピオベルジンの使用は受動}拡散に依存しており、ピオベルジンの産生は代謝コストがかかることから、環境条件が利用の成功の可能性に影響を与えることが知られている。混合培養においてピオベルジン非産生菌が産生菌に対して競争上の優位性を持つのは、環境がよく混合され、分子が容易に拡散する場合（空間構造が低い）、およびピオベルジン産生のコストと利点が高い場合、つまり鉄が強く制限されている場合に最大になることが示された。^{[31] [38]}ピオベルジンの協力とチートに関するほとんどの研究は臨床分離株を使用して行われているが、シデロフォアの利用は最近、非臨床サンプルからの天然のPseudomonas分離株でも実証されている。 ^{[39] [40]}

現在、ピオベルジンの構造を区別するための広く体系的な命名法は使用されていません。1989年にピオベルジンタイプI、タイプIIa、タイプIIb、タイプIIIからなるシステムが提案されました^[41]。当時は、ピオベルジンの構造はほんのわずかしか知られておらず、現在見られるよりもはるかに少ないバリエーションしか発生しないと予想されていました。ペプチド骨格に観察された大きな異質性と、同族体（ケト酸部分のみが異なる単一株のピオベルジン）の観察の結果として、ピオベルジンの命名法は依然としてかなり曖昧であり、普遍的に受け入れられている単一のシステムはありません。

• 1850 年代:セディヨは外科手術の創傷被覆材から青緑色の分泌物が出ることに気付きました。
• 1860年: ピオベルジン（名前はそうではないが）がフォードスによって創傷被覆材から抽出された。
• 1862年: ルッケは顕微鏡下で観察したバチルスとピオベルジンを関連付けた。
• 1882年:カール・ゲサールが初めて純粋培養した緑膿菌が「包帯の青と緑の着色について」で報告された。ゲサールは、ラテン語で緑青を意味する「aerugo」にちなんで、この菌をBacillus aeruginosaと命名した。
• 1889年:ブシャールは、炭疽菌（炭疽病の原因菌）に感染したウサギに緑膿菌を注射すると炭疽病の発生を防ぐことができることを観察した。
• 1889年: ブシャールはピオベルジンが紫外線下で蛍光を発することを発見した。
• 1948 年、1952 年: 鉄とピオベルジンの濃度が相互関係にあることが初めて観察されました。
• 1978年: マイヤーと同僚が鉄獲得におけるピオベルジンの役割を初めて実証。
• 1980年代～1990年代: プロベルディンの最初の構造と規制が確立
• 1999年: ピオベルジンの蛍光が鉄の結合によって消光されることが初めて判明。

ピオベルジンに関連する化合物であるシュードベルジン（正式には3-ホルミルアミノ-6,7-ジヒドロキシクマリン）も、一部の蛍光シュードモナス菌によって生産されます。^[42]シュードベルジンとピオベルジンは、共通の前駆体である2,4,5-トリヒドロキシフェニルアラニンから生成され、L-2,4-ジアミノ酪酸と縮合してピオベルジンの生成を開始すると考えられています。^[42]

シュードベルジンは、蛍光やその他の分光学的特性、および親和性がはるかに低いにもかかわらず、第二鉄をキレートする能力においてピオベルジンと比較的類似している。^[42]ピオベルジンとは異なり、ペプチド鎖がないため、鉄を細胞内に輸送することができない。 ^[42]もう1つの相違点は、シュードベルジンがピオベルジンと同じプロセスによって制御されていないように見えることである。 ^[42]