予後マーカー

予後マーカーは、患者サンプルにおける疾患の進行を測定するために使用されるバイオマーカーです。 ^[1]予後マーカーは、患者をグループに層別化し、正確な薬剤の発見に導くのに役立ちます。がんにおいて広く使用されている予後マーカーには、ステージ、サイズ、グレード、リンパ節、転移などがあります。これらの一般的なマーカーに加えて、異なるがんの種類に固有の予後マーカーがあります。たとえば、エストロゲンレベル、プロゲステロン、HER2は、乳がん患者に固有のマーカーです。腫瘍抑制因子または発がん物質として作用する遺伝子が、遺伝子発現の変化または突然変異により予後マーカーとして機能する可能性があることを示す証拠があります。遺伝子バイオマーカーの他に、血漿または体液 で検出されるバイオマーカーもあり、これらは代謝またはタンパク質バイオマーカーである可能性があります。

腫瘍学における従来の予後マーカーには、腫瘍の大きさ、病期、リンパ節転移の状態、転移などがあります。腫瘍が大きい、病期が遅い、複数の遠隔リンパ節に癌細胞が存在する、転移が見られるなどの場合は、予後不良となることがよくあります。

近年、分子技術、ゲノミクス、癌生物学、シークエンシング技術の進歩により、予後のための新しいバイオマーカー、特に分子予後マーカーを発見し検証する機会が生まれました。新しく開発された予後バイオマーカーは、大まかにDNA、エピジェネティック、RNA、シグナル伝達経路、タンパク質、代謝腫瘍バイオマーカーに分類できます。^[2]

発癌には細胞周期チェックポイントを制御する遺伝子の重大な変異が関与しており、これが正常な細胞の制御不能な成長を引き起こすため、DNA マーカーは発癌に関する直接的な情報を提供します。DNA マーカーは、急性骨髄性白血病の FLT3 変異、乳がんの BRCA 変異、黒色腫の BRAF 変異、膀胱がんの FGFR3 変異など、がんの種類に特有である傾向があります。がんのホットスポット変異の検出は、ターゲット アンプリコンのハイスループット シーケンシングを提供する次世代シーケンシング (NGS) の進歩によって実現可能になりました。

表1: 一般的な癌の種類のDNA予後マーカー^[3]

液性腫瘍の場合、患者からの採血は簡単で非侵襲的であるため、十分な量の DNA が容易に得られます。固形腫瘍の場合、腫瘍 DNA を採取するために針生検が行われることが多いですが、これはより侵襲的なプロセスであり、下流の分析のための DNA 量は限られています。代わりの DNA 源は循環腫瘍 DNA (ctDNA) です。ctDNA は主に、断片化された DNA を循環中に放出するアポトーシスおよび壊死腫瘍細胞に由来します。^[4]血漿中の ctDNA の量は腫瘍の進行と相関していると考えられているため、癌の予後マーカーとして利用できる可能性があります。ctDNA の採取は、採血のみが必要である点で腫瘍生検に比べて侵襲性が低くなります。しかし、課題は全血からの ctDNA の抽出、得られる DNA の量、および高度に断片化された ctDNA の分析方法にあります。

エピジェネティクスとは、DNA配列の変化によって引き起こされない遺伝子発現の遺伝的変化である。最も頻繁に見られる予後マーカーの1つはDNAメチル化であり、主にCpGアイランドのメチル化であり、 CpGジヌクレオチドのシトシンがメチル化されて5-メチルシトシンを形成する。エピジェネティックメチル化マーカーのパネルは卵巣癌の予後について研究されており、パネルはスクリーニングマーカーとして高い特異性と感度（両方とも70％以上）を示したと報告されている。^[5]エピジェネティックマーカーは、膀胱癌の予後マーカーとしても有望な可能性を示している。^[6]

DNA配列は細胞が何をしているかを推測しますが、発現プロファイルは特定の時点で実際に何が行われているかを示します。特定のmRNA分子が存在するかどうか、およびそれらが発現する程度は、特定の遺伝子が「オン」であるかどうか、およびその発現レベルを示唆します。したがって、mRNAプロファイリングは、より詳細かつタイムリーな方法で癌に関する下流の転写情報を提供できる可能性があります。mRNAプロファイリングの技術には、少数のmRNAターゲットを高感度に分析するRT-qPCR 、トランスクリプトームレベル全体までのマルチプレックスプロファイリング用のマイクロアレイ、および癌細胞内のすべてのRNA分子（選択的スプライシングバリアント、mRNA、非コードRNA、およびマイクロRNA ）を分析するための次世代RNAシーケンシング、すなわちRNA-seq ^[7]があります。

mRNAプロファイリングパネルは乳がんやその他のがんに対しても確立されています。97個のmRNAプロファイルのセットは乳がんの分子グレーディングに優れており、MapQuant Dxゲノムグレードアッセイとして商品化されています。^[8]

タンパク質マーカーの同定に使用される技術は免疫組織化学（IHC）です。腫瘍組織に対して目的のタンパク質マーカーのIHC染色が行われ、染色された組織は目的のタンパク質マーカーの存在と分布を示します。この技術の利点は、タンパク質発現レベルに関する形態学的情報を提供できることと、手順が標準化されており低コストであることです。^[9]しかし、IHC染色組織の評価は定量性が低く、バイアスの影響を受けます。さらに、特定の種類の癌に対する検証済みのタンパク質マーカーの数は限られています。

代謝物は多くの分子経路の終点であるため、治療反応を予測するのに潜在的に有用である。^{[10]例えば、Sreekumarらは、男性の尿中のグリシン誘導体であるサルコシンのレベルが}前立腺癌の転移と相関していると報告した。^[11]