強心配糖体

強心配糖体
強心配糖体
薬物クラス
	強心配糖体分子の一般構造。
クラス識別子
使用	うっ血性心不全
ATCコード	C01A
生物学的標的	ナ+; /K+; -ATPアーゼ
外部リンク
メッシュ	D002301
法的地位
	ウィキデータ内

強心配糖体は、細胞のナトリウム-カリウムATPaseポンプを阻害することで心臓の出力を高め、収縮率を低下させる有機化合物の一種です。^[1]医療上、うっ血性心不全や不整脈の治療に有効ですが、毒性が強いため、広く使用されることはありません。^[2]ジギタリスやトウワタなどの植物に二次代謝物として最も多く見られるこれらの化合物は、心臓細胞機能に関する多様な生化学的効果があり、がん治療への使用も示唆されています。^[3]

分類

一般的な構造

強心配糖体の一般的な構造は、糖（グリコシド）とR基に結合したステロイド分子で構成されています。 ^[4]ステロイド核は4つの縮合環で構成され、メチル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基などの他の官能基を結合して、分子全体の生物学的活性に影響を与えることができます。^[4]強心配糖体は、ステロイドの両端に結合する基も異なります。具体的には、ステロイドの糖末端に結合する異なる糖基は、分子の溶解性や速度論を変えることができますが、 R基末端のラクトン部分は構造的機能のみを果たします。^[5]

特に、分子の R 末端に結合した環の構造により、カルデノリドまたはブファジエノリドのいずれかに分類できます。カルデノリドは、ラクトン末端に 1 つの二重結合を持つ 5 員環である「エノリド」が存在するため、ブファジエノリドとは異なります。一方、ブファジエノリドは、ラクトン末端に 2 つの二重結合を持つ 6 員環である「ジエノリド」を含んでいます。^[5]両方のグループの化合物は心臓の心拍出量に影響を与えるために使用できますが、カルデノリドは、主にその由来となる植物が広く入手可能なため、医療用としてより一般的に使用されています。

分類

オレアンダーの茂みから抽出された、強力な毒性を持つ強心配糖体であるオレアンドリンの化学構造の例。

強心配糖体は、以下のリストにあるように、由来する植物に基づいてより具体的に分類することができます。例えば、カルデノリドは主にジギタリス属植物のDigitalis purpureaとDigitalis lanataから抽出され、一方ブファジエノリドはオオヒキガエル Rhinella marina (旧称Bufo marinus )の毒から抽出され、その名前の「bufo」の部分はそこから来ています。^[6]以下は、強心配糖体が抽出される生物のリストです。

植物カルデノリド

スズラン（ Convallaria majalis ）：コンバラトキシン^[7]
Antiaris toxicaria（ウパスの木）：アンチアリン
ストロファントゥス・コンベ（ストロファントゥスつる）：ウアバイン（g-ストロファンチン）およびその他のストロファンチン
Digitalis lanataおよびDigitalis purpurea (ウーリージギタリスおよびパープルジギタリス):ジゴキシン、ジギトキシン
キョウチクトウ（夾竹桃の木）：オレアンドリン
アスクレピアスsp. (トウワタ): アスクレピン、カロトロピン、ウザリン、カラクチン、コログルシゲニン、ウザリゲニン、オレアンドリン
福寿草（フクジュソウ）：アドニトキシン
カランコエ・ダイグレモンティアナおよび他のカランコエ属植物：ダイグレモンティアニン
Erysimum cheiranthoides (ワームシードウォールフラワー) および他のErysimum種^[8]
ケルベラ・オドラム（自殺木）：ケルベリン
ペリプロカ・セピウム：ペリプロシン

その他のカルデノリド

Chrysolina coerulansを含むChrysolina属甲虫のいくつかの種は、防御腺に強心配糖体（キシロースを含む）を持っています。 ^[9]

ブファジエノリド

レオヌルス・カルディアカ（マザーワート）：シラレニン^[7]
Drimia maritima (スクイール):プロシラリジン A
Rhinella marina（オオヒキガエル）：さまざまなブファジエノリド（ヒキガエル毒も参照）
カランコエダイグレモンティアナおよび他のカランコエ属: ダイグレモンティアニンおよびその他
ヘレボルス属（ヘレボルス）^[10]

作用機序

強心配糖体は心筋細胞内のナトリウム-カリウムATPaseポンプに影響を及ぼし、その機能を変化させる。^[1]通常、これらのナトリウム-カリウムポンプはカリウムイオンを細胞内に取り込み、ナトリウムイオンを細胞外へ排出する。しかし強心配糖体はこのポンプをE2-P遷移状態で安定化させることで阻害し、ナトリウムが排出されないようにする。そのため細胞内ナトリウム濃度が上昇する。カリウムイオンの移動に関しては、強心配糖体とカリウムの両方がATPaseポンプへの結合を競うため、細胞外カリウム濃度の変化が薬効の変化につながる可能性がある。^[11]ただし、投与量を慎重に制御することで、このような副作用は回避できる。メカニズムをさらに進めると、細胞内ナトリウム濃度の上昇は、カルシウムイオンを細胞外へ、ナトリウムイオンを3Naの比率で細胞内に送り出す役割を果たす第2の膜イオン交換体NCXの機能を阻害する。⁺
/カナダ^2歳以上
そのため、カルシウムイオンも排出されず、細胞内に蓄積し始めます。^[12]^[13]

カルシウム恒常性の乱れと細胞質カルシウム濃度の上昇により、SERCA2トランスポーターを介して筋小胞体（SR）へのカルシウムの取り込みが増加します。SRのカルシウム貯蔵量が増えると、刺激時により多くのカルシウムが放出されるため、心筋細胞はクロスブリッジサイクリングによってより速く強力な収縮を達成できます。 ^[1]AV結節の不応期が長くなるため、強心配糖体は心拍数を低下させる働きもします。たとえば、ジゴキシンの摂取は、血圧に大きな変化を与えることなく心拍出量の増加と心拍数の低下をもたらします。この特性により、ジゴキシンは不整脈の治療に広く医療的に使用されています。^[1]

心臓以外の用途

強心配糖体は老化細胞除去剤として同定されており、細胞膜の変化によりATPase阻害作用に敏感になった老化細胞を選択的に除去することができる。 ^[14]^[15]^[16]

臨床的意義

強心配糖体は、心拍数を減らしながら筋肉の収縮力を高める作用があるため、長い間、うっ血性心不全や不整脈の主な治療薬として使われてきました。心不全は、体を支えるために十分な血液を送り出すことができないことで特徴付けられ、これはおそらく血液量や収縮力の低下が原因です。^[17]そのため、この病気の治療は、血圧を下げて心臓が血液を送り出すためにそれほど力を入れなくてもよいようにするか、心臓の収縮力を直接高めて心臓が高血圧を克服できるようにすることに重点が置かれています。一般的に使用されるジゴキシンやジギトキシンなどの強心配糖体は、陽性変力作用があるため、後者に対処します。一方、不整脈は、心拍数が速くなる（頻脈）か遅くなる（徐脈）かの変化です。この病気に対する薬物療法は、主に強心配糖体のように心拍数を遅くすることで頻脈や心房細動を抑えるように作用します。 ^[11]

しかしながら、毒性や投与量の問題から、強心配糖体はACE阻害薬やベータ遮断薬などの合成薬に置き換えられ、もはやそのような症状の主な治療薬としては使用されていない。しかし、症状の重症度によっては、他の治療薬と併用されることもある。^[11]

毒性

古代から、人類は強心配糖体を含む植物やその粗抽出物を、主にこれらの化合物の毒性のために、矢じり、殺人または自殺の補助、ネズミ毒、強心剤、利尿剤、催吐剤として使用してきました。^[6]したがって、強心配糖体はその薬効のために使用されてきましたが、その毒性も認識する必要があります。たとえば、2008年に米国の毒物センターは、2,632件のジゴキシン中毒と17件のジゴキシン関連死亡を報告しました。^[18]強心配糖体は心血管系、神経系、胃腸系に影響を及ぼすため、これら3つの系を使用して毒性の影響を判定できます。これらの化合物の心血管系への影響は、変力作用と変時作用を通じて心臓の機能に直接影響を及ぼす可能性があるため、懸念される理由となります。強心作用に関しては、強心配糖体の過剰投与は、心筋細胞の SR からさらにカルシウムが放出されるため、心臓の収縮力が強くなる。毒性は心臓の変時作用にも変化をもたらし、さまざまな種類の不整脈や、場合によっては致命的な心室頻拍を引き起こす。これらの不整脈は、ナトリウムの流入と心筋細胞における静止膜電位閾値の低下の影響である。強心配糖体ごとに特定の狭い投与量範囲を超えて摂取すると、これらの化合物は急速に危険になる可能性がある。つまり、これらの化合物は膜電位を制御する基本的なプロセスを妨害する。到達するのが難しくない量でも、心臓、脳、腸に有毒である。心臓では、最も一般的な悪影響は心室性期外収縮である。^[6]^[19]

参考文献

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外部リンク

ウィキメディア・コモンズの強心配糖体に関連するメディア

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