フィラデルフィア染色体

フィラデルフィア染色体
FISH法によるbcr/abl再配列陽性の中期細胞
専門	腫瘍学

フィラデルフィア染色体またはフィラデルフィア転座（Ph ）は、白血病癌細胞（特に慢性骨髄性白血病（CML）細胞）の22番染色体における特定の遺伝子異常である。この染色体は、 9番染色体と22番染色体間の遺伝物質の相互転座、t（9;22）（q34;q11）のために欠陥があり、異常に短く、BCR-ABL1と呼ばれる融合遺伝子を含む。この遺伝子は、 9番染色体のABL1遺伝子が22番染色体のブレークポイントクラスター領域BCR遺伝子に並置され、ハイブリッドタンパク質をコードする。これは「常にオン」のチロシンキナーゼシグナル伝達タンパク質であり、ゲノムの安定性を妨げ、細胞周期を制御するさまざまなシグナル伝達経路を損なうことで、細胞を制御不能に分裂させる。 ^[1]

CML の診断にはこの転座の存在が必要であり、言い換えれば、CML のすべての症例でBCR-ABL1が陽性となります。^{[2] （一部の症例では、} Gバンド染色体標本では検出できない潜在性転座、または別の染色体や9番染色体と22番染色体の長腕を含む変異型転座によって混乱が生じます。他の類似しているが真にPh陰性の病態は、CML様骨髄増殖性腫瘍と考えられています。^[3]）しかし、フィラデルフィア（Ph）染色体の存在は、CMLを診断するのに十分に特異的ではありません。なぜなら、この染色体は急性リンパ性白血病^[4]（別名ALL、成人症例の25～30％、小児症例の2～10％）にも見られ、急性骨髄性白血病（AML）や混合表現型急性白血病（MPAL）にも時折見られるからです。

フィラデルフィア染色体の染色体欠陥は相互転座であり、9番染色体と22番染色体の一部が入れ替わる。その結果、 9番染色体（領域q34）のABL1遺伝子が22番染色体（領域q11）のBCR（ブレークポイントクラスター領域）遺伝子の一部に並置され、融合遺伝子が生成される。これは相互転座であり、伸長した9番染色体（派生染色体、またはder9と呼ばれる）と短縮された22番染色体（フィラデルフィア染色体、22q-）を生成する。^{[5] [6]}国際ヒト細胞遺伝学命名システム（ISCN）に従い、この染色体転座はt(9;22)(q34;q11)と命名されている。ABL1という記号は、同様のタンパク質を運ぶ白血病ウイルスの名前であるAbelsonに由来しています。BCRという記号は、Rho GTPaseタンパク質のグアニンヌクレオチド交換因子として機能するタンパク質をコードする遺伝子であるブレークポイントクラスター領域に由来しています。^[7]

転座の結果、短い派生染色体 22 に見られる発癌性 BCR-ABL1遺伝子融合が生じます。この遺伝子は BCR-ABL1 融合タンパク質をコードします。融合の正確な位置に応じて、このタンパク質の分子量は 185 ～ 210 kDaの範囲になります。したがって、ハイブリッド BCR-ABL1 融合タンパク質は p210 または p185 と呼ばれます。

融合遺伝子によってコードされる臨床的に重要な3つの変異体は、p190、p210、およびp230アイソフォームです。^[8] p190は一般にB細胞急性リンパ性白血病（ALL）と関連しており、p210は一般に慢性骨髄性白血病と関連していますが、 ALLおよびAMLと関連することもあります。 ^[9] p230は通常、好中球増加症および血小板増加症を伴う慢性骨髄性白血病（CML-N）と関連しています。^{[9]さらに、p190アイソフォームはp210の}スプライスバリアント として発現することもあります。^[10]

ABL1 遺伝子は膜関連タンパク質であるチロシンキナーゼを発現し、BCR-ABL1転写産物もBCR 遺伝子とABL1遺伝子の両方のドメインを含むチロシンキナーゼに翻訳されます。チロシンキナーゼの活性は、通常、自己阻害様式で制御されますが、BCR-ABL1融合遺伝子は、「常時オン」または恒常的に活性化されたタンパク質をコードし、DNA 結合の障害と制御されない細胞分裂 (つまり、がん) を引き起こします。これは、ミリストイル化キャップ領域が存在すると、キナーゼドメインを不活性にする構造変化を引き起こすミリストイル化キャップ領域が、BCR タンパク質の切断された部分で置き換えられるためです。^[11] BCR 領域はセリン/スレオニンキナーゼも発現しますが、チロシンキナーゼ機能は薬物療法に非常に関連しています。 BCR の N 末端 Y177 および CC ドメインは ABL1 キナーゼの恒常的活性化をコードするため、これらの領域は BCR-ABL1 キナーゼ活性をダウンレギュレーションする治療の標的となります。CC 、Y177、Rho などのドメインに特異的なチロシンキナーゼ阻害剤(イマチニブやスニチニブなど) は、CML、腎細胞癌(RCC)、消化管間質腫瘍(GIST)など、さまざまな癌に対する重要な薬剤です。

融合した BCR-ABL1 タンパク質はインターロイキン 3 受容体ベータ (c) サブユニットと相互作用し、その SH1 ドメイン内の活性化ループによって調節されます。この活性化ループは ATP に結合すると「オン」になり、下流の経路をトリガーします。BCR-ABL1 の ABL1 チロシンキナーゼ活性は、野生型 ABL1 と比較して上昇しています。^[12] ABL は多数の細胞周期制御タンパク質と酵素を活性化するため、BCR-ABL1 融合の結果、細胞分裂が加速されます。さらに、DNA 修復を阻害し、ゲノム不安定性を引き起こし、CML で恐れられている急性転化を引き起こす可能性があります。

フィラデルフィア染色体によってコード化された BCR-ABL1 融合遺伝子とタンパク質は、アポトーシスの可能性、細胞分裂速度、および細胞周期のさまざまな段階に直接影響を与える複数のシグナル伝達経路に影響し、CML および ALL に特徴的な無制限の増殖を実現します。

骨髄の微小環境における骨髄性白血病細胞の生存と増殖に特に重要なのは、サイトカインと成長因子のシグナル伝達です。JAK /STAT経路は、サイトカイン受容体と成長因子を調節する能力を持つ転写因子である STAT を活性化することで、これらのエフェクターの多くを抑制します。JAK2 は BCR-ABL 融合タンパク質を Y177 でリン酸化して安定化させ、腫瘍形成細胞のシグナル伝達を強化します。JAK2 変異は骨髄増殖性腫瘍の中心であることが示されており、JAK キナーゼは血液悪性腫瘍の促進に中心的な役割を果たしています (JAK blood journal)。ALL および CML 療法は、マウスモデル内でニロチニブとルキソリチニブを使用して JAK2 と BCR-ABL を標的とし、STAT3 と STAT5 の転写活性化をサイレンシングすることで下流のサイトカイン シグナル伝達をダウンレギュレーションしています (appelmann ら)。これらの造血悪性腫瘍における JAK2 と BCR-ABL の相互作用は、Ph 染色体と BCR-ABL チロシンキナーゼ活性を示す白血病細胞の増殖を促進する上で、JAK-STAT を介したサイトカインシグナル伝達が重要な役割を果たしていることを示唆している。CML における増殖を誘導する JAK2 経路の中心性は議論されてきたが、BCR-ABL チロシンキナーゼの下流エフェクターとしての役割は維持されてきた。JAK-STAT を介した細胞周期への影響は主に周辺的であるが、造血ニッチとその周囲の微小環境の維持に直接影響を与えることで、BCR-ABL による JAK-STAT シグナル伝達の上方制御は白血病細胞の増殖と分裂の維持に重要な役割を果たしている。^{[13] [14]}

Ras /MAPK/ERK経路は、核転写因子にシグナルを中継し、細胞周期の制御と分化を制御する役割を果たします。Ph 染色体を含む細胞では、BCR-ABL チロシンキナーゼが RAS/RAF/MEK/ERK 経路を活性化し、その結果、核内での遺伝子転写によって無秩序な細胞増殖が起こります。BCR-ABL チロシンキナーゼは、BCR に位置する Y177 のリン酸化に依存する GAB2 タンパク質のリン酸化によって Ras を活性化します。特に Ras は、CML における BCR-ABL1 の重要な下流ターゲットであることが示されており、マウスモデルの Ras 変異体は、BCR-ABL1 遺伝子に関連する CML の発症を阻害します (造血および BCR/ABL 白血病誘発における Ras 阻害の効果)。 Ras/RAF/MEK/ERK経路は、造血幹細胞ニッチの維持に重要なオステオポンチン（OPN）の過剰発現にも関与しており、間接的に白血病細胞の無制限な増殖特性に影響を与えている。 ^[15] BCR-ABL融合細胞はまた、GTPに結合した活性化Rasの恒常的な高レベルを示し、BCR-ABLの下流でアポトーシスを阻害することが示されているRas依存性シグナル伝達経路を活性化する（Cortez et al.）。IL-3受容体との相互作用も、細胞周期のG1/S遷移を促進する役割を果たす転写因子をリン酸化するためのRas/RAF/MEK/ERK経路を誘導する。^{[16] [17] [18]}

野生型細胞のc-Abl遺伝子はDNA結合に関与しており、DNA転写、修復、アポトーシス、および細胞周期の基礎となる他のプロセスなどのプロセスに影響を及ぼします。この相互作用の性質については議論されていますが、c-AblがDNA損傷に反応してセリン/スレオニンキナーゼであるHIPK2をリン酸化して正常細胞のアポトーシスを促進することを示唆する証拠があります。対照的に、BCR-ABL融合はアポトーシスを阻害することが示されているが、特にDNA結合に対するその効果は不明です。^[19] アポトーシス阻害では、BCR-ABL細胞は薬剤誘導性アポトーシスに抵抗性であることが示されているが、p53、p21、およびBaxの発現レベルの増加によるプロアポトーシス発現プロファイルも示しています。しかし、これらのプロアポトーシスタンパク質の機能は損なわれており、これらの細胞ではアポトーシスは実行されません。 BCR-ABLはカスパーゼ9とカスパーゼ3の処理を阻害することにも関与しており、これが阻害効果を増大させる。^{[20] [21]}細胞周期の進行とアポトーシスを阻害するもう一つの要因は、Ph染色体陽性ALL症例の80%以上にみられるIKAROS遺伝子の欠失である。IKAROS遺伝子は、Ph陽性ALL細胞におけるプレB細胞受容体を介した細胞周期停止に極めて重要であり、これが損なわれると、BCR-ABLチロシンキナーゼシグナル伝達によって促進される欠陥細胞の無制限な細胞周期進行と増殖のメカニズムとなる。^[22]

フィラデルフィア染色体はPh (または Ph') 染色体と指定され、BCR-ABL 融合遺伝子/タンパク質キナーゼをコードする短縮された 22 番染色体を指します。これは、染色体 9 と染色体 22 の間のt(9;22)(q34.1;q11.2)と呼ばれる転座から生じ、染色体 9 の長腕 (q) の領域 (3)、バンド (4)、サブバンド (1) と染色体 22 の長腕 (q) の領域 (1)、バンド (1)、サブバンド (2) で切断が起こります。したがって、染色体切断点は、ISCN 標準を使用して、それぞれ (9q34.1) および (22q11.2) と表記されます。

1990年代後半、STI-571（イマチニブ、グリベック）は、製薬会社ノバルティス（当時はチバガイギーとして知られていた）によってチロシンキナーゼ阻害剤のハイスループットスクリーニングで特定されました。その後、オレゴン健康科学大学のブライアン・J・ドラッカー博士がチャールズ・ソーヤーズ博士およびモシェ・タルパズ博士と共同で行った臨床試験では、STI-571がBCR-ABL発現造血細胞の増殖を阻害することが実証されました。CML細胞を根絶することはできませんでしたが、腫瘍クローンの成長を大幅に制限し、恐れられていた「急性転化」のリスクを減らしました。^[要出典] 2000年にジョン・クリヤン博士は、STI-571がAblキナーゼドメインを阻害するメカニズムを解明しました。^{[23] 2001年にノバルティス社から}イマチニブメシル酸塩（米国ではグリベック、欧州ではグリベック） として販売された。

治療した患者に出現したグリベック/グリベック耐性BCR-ablクローンに対して、より強力で活性な他の薬理学的阻害剤が開発されている。これらの耐性クローンの大部分は、BCR-ablのキナーゼにおける点変異である。新しい阻害剤にはダサチニブとニロチニブがあり、これらはイマチニブよりもはるかに強力で、耐性を克服できる可能性がある。ニロチニブとルキソリトニブの併用療法も、JAK-STATとBCR-ABL段階を同時に標的とすることで耐性を抑制することに成功している。三酸化ヒ素やゲルダナマイシン類似体などの低分子阻害剤も、BCR-ABLキナーゼの翻訳をダウンレギュレーションし、プロテアーゼによる分解を促進することが確認されている。^{[24] [25]}

腎細胞癌の治療に使用される薬剤であるアキシチニブは、BCR-ABL1(T315I)患者のAblキナーゼ活性を阻害するのに有効であることが示されています。 ^{[26]融合遺伝子のT315I変異はイマチニブなどの他のチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与しますが、アキシチニブはこの変異を有する}ALL患者や培養中のCML細胞の治療に効果的に使用されています。

小児 Ph+ ALL を標準的な化学療法とRTK阻害剤の併用で治療すると寛解が得られる可能性があるが^{[引用が必要]}、治癒の可能性は不明である。

アシミニブ（Scemblix）は2021年10月に米国で医療用として承認されました。^[27]

小児 Ph+ ALL または Ph+ CML に対する治癒の可能性があるがリスクのある選択肢は骨髄移植または臍帯血移植ですが、初回寛解 (CR1) を達成するために化学療法が好まれる場合もあります。寛解が得られた場合、適合する兄弟ドナーまたは適合する非血縁ドナーからの骨髄移植が好まれる場合もあります。

10/10 の骨髄適合が得られない場合、臍帯血移植が好まれる人もいます。臍帯血移植には、移植の一般的な重大な合併症である移植片対宿主病 (GVHD) の発生率低下など、いくつかの利点があります。ただし、臍帯血移植では生着に長い時間を要する場合があり、感染による合併症の可能性が高まります。移植の種類に関係なく、移植関連の死亡率と再発の可能性があり、治療プロトコルの改善に伴い、その率は変化する可能性があります。2 回目の寛解 (CR2) が達成された場合、化学療法と移植の両方のオプションが可能であり、多くの医師が移植を好みます。^{[引用が必要]}

チロシンキナーゼ阻害剤の時代の研究では、BCR-ABL陽性急性リンパ性白血病（ALL）の5年生存率は50％から75％の範囲でした。^[28]

フィラデルフィア染色体は、1959年にランケナウ病院癌研究所（1974年にアメリカ腫瘍病院と合併してフォックスチェイス癌センターを設立）のデイビッド・ハンガーフォードとペンシルベニア大学医学部のピーター・ノーウェルによって初めて発見され、記述^されました。ハンガーフォードとノーウェルが発見した遺伝子異常は、両組織が所在していた都市にちなんで命名されました。^{[1] [30] [29] [31]したがって、これは医学的}地名の典型的な例です。

ハンガーフォードは、当時はランケナウ病院研究所の癌研究所であった遺伝学研究室で染色体に関する博士論文を執筆していたが^[29]、白血病患者の血液細胞の染色体に欠陥があることを発見した。この基礎的な観察は、特定のヒト癌に関連付けられた最初の遺伝的欠陥であった。ペンシルバニア大学の病理学者であったノーウェルは、顕微鏡で白血病細胞を研究していたとき、分裂中にこの遺伝的欠陥を持つ細胞に気づいた。驚いたことに、それらの染色体（通常は不明瞭なもつれである）が、別々の構造として見えた。ノーウェルは染色体の専門家を探していたところ、ランケナウでハンガーフォードを見つけた。顕微鏡による研究を行っている間、ハンガーフォードは特定の白血病細胞が異常に短い22番染色体を持っていることを発見し、観察を深めた。その後、彼が観察した突然変異はフィラデルフィア染色体として知られるようになった。

1973年、シカゴ大学のジャネット・ローリーは、フィラデルフィア染色体が転座として発生するメカニズムを特定した。^{[1] [32] [33]}

• 慢性骨髄性白血病

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のフィラデルフィア+染色体
• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)における bcr-abl+融合+タンパク質