PSMB5

PSMB5
利用可能な構造 ＰＤＢ オルソログ検索: PDBe RCSB PDB IDコードのリスト 4R3O、4R67、5A0Q
識別子
エイリアス	PSMB5、LMPX、MB1、プロテアソームサブユニットベータ5、X、プロテアソーム20Sサブユニットベータ5
外部ID	オミム：600306; MGI : 1194513;ホモロジーン: 55690;ジーンカード：PSMB5; OMA :PSMB5 - オルソログ
遺伝子の位置（ヒト） クロ。 染色体14（ヒト）[1] バンド 14q11.2 始める 23,016,543 bp [1] 終わり 23,035,230 bp [1]
遺伝子の位置（マウス） クロ。 14番染色体（マウス）[2] バンド 14 C2|14 27.86 cM 始める 54,85​​1,576 bp [2] 終わり 54,85​​5,479 bp [2]
RNA発現パターン ブギー 人間 マウス（相同遺伝子） トップの表現 腓腹筋 ランゲルハンス島 子宮内膜間質細胞 太ももの筋肉 右副腎 神経節隆起 右副腎皮質 左副腎 三角筋 左副腎皮質 トップの表現 近位尿細管 右腎臓 レンズ 神経管 副腎 大腿四頭筋 リップ 胚 心室帯 中脳 参照表現データの詳細 バイオGPS 参照表現データの詳細
遺伝子オントロジー 分子機能 エンドペプチダーゼ活性 ペプチダーゼ活性 タンパク質結合 スレオニン型エンドペプチダーゼ活性 加水分解酵素活性 細胞成分 細胞質 細胞質 中心体 核質 プロテアソーム複合体 細胞外エクソソーム 核 プロテアソームコア複合体 プロテアソームコア複合体、βサブユニット複合体 生物学的プロセス 細胞アミノ酸代謝プロセスの調節 抗原処理とMHCクラスIを介した外因性ペプチド抗原の提示、TAP依存性 mRNAの安定性の調節 標準的なWntシグナル伝達経路の正の制御 タンパク質ポリユビキチン化 刺激性C型レクチン受容体シグナル伝達経路 腫瘍壊死因子を介したシグナル伝達経路 酸化ストレスへの反応 タンパク質分解 MAPKカスケード Fc-ε受容体シグナル伝達経路 NIK/NF-κBシグナル伝達 後期促進複合体依存性分解プロセス 細胞タンパク質分解過程に関与するタンパク質分解 T細胞受容体シグナル伝達経路 標準的なWntシグナル伝達経路の負の制御 プロテアソームを介したユビキチン依存性タンパク質分解プロセス ウイルスプロセス Wntシグナル伝達経路、平面細胞極性経路 有糸分裂細胞周期のG2/M移行の負の調節 タンパク質の脱ユビキチン化 SCF依存性プロテアソームユビキチン依存性タンパク質分解プロセス 膜輸送 低酸素状態に応じたRNAポリメラーゼIIプロモーターからの転写の調節 翻訳後タンパク質修飾 造血幹細胞の分化の制御 プロテアソームタンパク質分解プロセス プロテアソームユビキチン非依存性タンパク質分解プロセス インターロイキン-1を介したシグナル伝達経路 有糸分裂細胞周期の相転移の調節 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ 種 人間 ねずみ エントレズ 5693 19173 アンサンブル ENSG00000100804 ENSMUSG00000022193 ユニプロット P28074 O55234 RefSeq (mRNA) NM_001130725 NM_001144932 NM_002797 NM_011186 RefSeq (タンパク質) NP_001124197 NP_001138404 NP_002788 NP_035316 場所 (UCSC) 14章: 23.02 – 23.04 Mb 14 章: 54.85 – 54.86 Mb PubMed検索 [3] [4]
ウィキデータ
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プロテアソームサブユニットβ型5は、20Sプロテアソームサブユニットβ5としても知られ、ヒトではPSMB5遺伝子によってコードされるタンパク質である。^{[5] [6] [7]}このタンパク質は、20Sプロテアソーム複合体の完全な組み立てに寄与する17の必須サブユニット（αサブユニット1～7、構成βサブユニット1～7、およびβ1i、β2i、β5iを含む誘導性サブユニット）の1つである。特に、プロテアソームサブユニットβ型5は、他のβサブユニットとともに、2つの七量体リングに組み立てられ、続いて基質分解のためのタンパク質分解チャンバーを形成する。このタンパク質は「キモトリプシン様」活性を含み、ペプチドの大きな疎水性残基の後で切断することができる。^{[6]真核生物のプロテアソームは、タンパク質の品質管理を目的とした損傷タンパク質や、動的な生物学的プロセスの重要な調節タンパク質成分など、分解可能なタンパク質を認識します。改変されたプロテアソームである免疫プロテアソームの重要な機能は、クラスI} MHCペプチド の処理です。

PSMB5遺伝子は、プロテアソームの20SコアβサブユニットであるプロテアソームB型ファミリー（T1Bファミリーとも呼ばれる）のメンバーをコードしています。この触媒サブユニットは免疫プロテアソームには存在せず、触媒サブユニットβ5i（プロテアソームβ8サブユニット）に置き換えられています。^[7]この遺伝子は5つのエクソンを持ち、染色体バンド14q11.2に位置しています。ヒトタンパク質プロテアソームサブユニットβタイプ5は22kDaの大きさで、204個のアミノ酸で構成されています。このタンパク質の計算された理論pIは8.66です。

プロテアソームは、高度に整然とした 20S コア構造を持つ多触媒プロテアーゼ複合体です。この樽型のコア構造は、28 個の異なるサブユニットが軸方向に積み重ねられた 4 つのリングで構成されています。2 つの端のリングはそれぞれ 7 つのアルファサブユニットで形成され、2 つの中央のリングはそれぞれ 7 つのベータサブユニットで形成されます。3 つのベータサブユニット (ベータ 1、ベータ 2、ベータ 5) はそれぞれタンパク質分解活性部位を含み、異なる基質選択性を持っています。プロテアソームは真核細胞全体に高濃度で分布しており、非リソソーム経路で ATP/ユビキチン依存プロセスによりペプチドを切断します。^{[8] [9]}

タンパク質の機能は、その三次構造と関連するパートナーとの相互作用によって支えられています。20Sプロテアソームの28のサブユニットの1つであるタンパク質プロテアソームサブユニットベータタイプ2は、基質分解のためのタンパク質分解環境の形成に寄与しています。単離された20Sプロテアソーム複合体の結晶構造の証拠は、ベータサブユニットの2つのリングがタンパク質分解チャンバーを形成し、そのチャンバー内にすべてのタンパク質分解活性部位を維持していることを示しています。^[9]同時に、アルファサブユニットのリングは、基質がタンパク質分解チャンバーに入るための入り口を形成します。不活性化された20Sプロテアソーム複合体では、内部のタンパク質分解チャンバーへのゲートは、特定のアルファサブユニットのN末端テールによって保護されています。この独自の構造設計により、タンパク質分解活性部位とタンパク質基質とのランダムな遭遇が防止され、タンパク質分解が適切に制御されたプロセスになります。^{[10] [11]} 20Sプロテアソーム複合体は、それ自体では通常機能的に不活性である。20Sコア粒子（CP）のタンパク質分解能力は、CPがアルファリングの片側または両側にある1つまたは2つの調節粒子（RP）と結合することで活性化される。これらの調節粒子には、19Sプロテアソーム複合体、11Sプロテアソーム複合体などが含まれる。CP-RP結合後、特定のアルファサブユニットの構造が変化し、その結果、基質入口ゲートが開く。RP以外にも、20Sプロテアソームは、低レベルのドデシル硫酸ナトリウム（SDS）またはNP-14への曝露など、他の穏やかな化学処理によっても効果的に活性化される。^{[11] [12]}

20Sプロテアソームサブユニットβ-5（系統的命名法）は、もともと263個のアミノ酸を持つ前駆体として発現される。ペプチドN末端の59個のアミノ酸の断片は、適切なタンパク質の折り畳みとそれに続く複合体の組み立てに不可欠である。複合体の組み立ての最終段階で、β5サブユニットのN末端断片が切断され、20S複合体の成熟したβ5サブユニットが形成される。^[13]

プロテアソームとそのサブユニットは、少なくとも次の 2 つの理由から臨床的に重要です。(1) 複合体の損傷や機能不全のプロテアソームは、特定の疾患の根本的な病態生理学と関連している可能性があり、(2) 治療介入のための薬物ターゲットとして利用できるからです。最近では、プロテアソームを新しい診断マーカーや戦略の開発に活用する取り組みが活発化しています。プロテアソームの病態生理学に関する理解が深まり、包括的になれば、将来的には臨床応用につながるはずです。

プロテアソームは、ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）^[14]および対応する細胞タンパク質品質管理（PQC）の極めて重要な構成要素を形成します。タンパク質のユビキチン化とそれに続くプロテアソームによるタンパク質分解および分解は、細胞周期、細胞の成長と分化、遺伝子転写、シグナル伝達およびアポトーシスの調節における重要なメカニズムです。^[15]その後、プロテアソーム複合体の組み立てと機能が低下し、タンパク質分解活性が低下し、損傷したタンパク質種または誤って折り畳まれたタンパク質種が蓄積します。このようなタンパク質の蓄積は、神経変性疾患、^{[16] [17]}心血管疾患、^{[18] [19] [20]}炎症反応および自己免疫疾患、^[21]悪性腫瘍 につながる全身性DNA損傷反応の病因および表現型特性に寄与している可能性があります。^[22]

いくつかの実験的研究と臨床研究は、UPSの異常と調節不全が、アルツハイマー病^[23] 、パーキンソン病^[24]、ピック病^[25] 、筋萎縮性側索硬化症（ALS）^{[25 ]、} ハンチントン病^[24] 、クロイツフェルト・ヤコブ病^[26]、運動ニューロン疾患、ポリグルタミン（PolyQ）病、筋ジストロフィー^{[27] 、および}認知症に関連するいくつかのまれな神経変性疾患を含むいくつかの神経変性疾患の発症に寄与していることを示している。^[28]ユビキチン-プロテアソームシステム（UPS）の一部として、プロテアソームは心臓タンパク質の恒常性を維持し、したがって心臓虚血性障害^[29] 、心室肥大^[30]および心不全において重要な役割を果たしている。^[31]さらに、UPSが悪性形質転換に重要な役割を果たしているという証拠が蓄積されつつある。UPSのタンパク質分解は、がんの発生に重要な刺激シグナルに対するがん細胞の反応において主要な役割を果たす。したがって、p53 、 c -jun、c-Fos、NF-κB、c-Myc、HIF-1α、MATα2、STAT3、ステロール調節エレメント結合タンパク質、アンドロゲン受容体などの転写因子の分解による遺伝子発現はすべてUPSによって制御され、さまざまな悪性腫瘍の発生に関与している。^{[32]さらに、UPSは大腸がん、}網膜芽細胞腫（Rb）における大腸腺腫症（APC）などの腫瘍抑制遺伝子産物の分解を制御している。 UPS は、フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子(VHL) や、多くのプロトオンコゲン( Raf、Myc、Myb、Rel、Src、Mos、ABL ) の発現を制御します。UPS は炎症反応の調節にも関与しています。この活性は、通常、NF-κB の活性化におけるプロテアソームの役割に起因し、NF-κB は、 TNF-α、IL-β、IL-8、接着分子などの炎症性サイトカインの発現をさらに制御します。UPSは、炎症反応において、主にサイクリンのタンパク質分解とCDK阻害剤の分解を介して白血球増殖の調節因子としての役割も果たしている。[ 34 ]最後に、 SLE ^{、シェーグレン}症候群、関節リウマチ（RA）などの自己免疫疾患患者は、主に循環プロテアソームを呈しており、臨床バイオマーカーとして応用できる。^[35]

放射線療法は、がんの治療において極めて重要な治療法です。したがって、プロテアソームサブユニットαタイプ1は、非小細胞肺がんの治療における放射線増感の戦略として検討されました。PSMA1のノックダウンによるプロテアソーム阻害により、プロテアソームサブユニットαタイプ1のタンパク質発現とプロテアソームキモトリプシン様活性が失われ、PSMB5タンパク質（プロテアソームサブユニットβタイプ5）の発現も失われます。非小細胞肺がんの治療において、PSMA1ノックダウンと放射線療法を併用すると、腫瘍の放射線に対する感受性が高まり、腫瘍制御が改善されました。^{[36]この研究は、PSMA1ノックダウンによるプロテアソーム阻害が、NF-κBを介した}ファンコニ貧血/HR DNA修復遺伝子の発現を阻害することにより、非小細胞肺癌の放射線増感に対する有望な戦略であり、プロテアソームサブユニットβタイプ5がこの過程で重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。^[36]