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| エイリアス | NR4A1、GFRP1、HMR、N10、NAK-1、NGFIB、NP10、NUR77、TR3、核受容体サブファミリー4グループAメンバー1、NH41 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 139139; MGI : 1352454;ホモロジーン: 1612;ジーンカード：NR4A1; OMA :NR4A1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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核受容体4A1（NR4A1は「核受容体サブファミリー4グループAメンバー1」の略）は、 Nur77、TR3、NGFI-Bとしても知られ、ヒトではNR4A1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5] [6]
核受容体4A1（NR4A1）は、細胞内転写因子のNR4A 核受容体ファミリー[7]のメンバーです。[6] [8] NR4A1は細胞周期の調整、炎症、アポトーシス に関与しています。[9]
核内受容体4A1はマクロファージにおける炎症反応の媒介に重要な役割を果たしている。[9] さらに、NR4A1タンパク質の細胞内局在は細胞の生存と死に重要な役割を果たしていると思われる。[10]
発現はヒトリンパ球中のフィトヘマグルチニンおよび停止した線維芽細胞の血清刺激によって誘導される。核からミトコンドリアへのタンパク質の転座はアポトーシスを誘導する。同じタンパク質をコードする複数の選択的スプライシング変異体が同定されている。[5]
構造
NR4A1遺伝子には7つのエクソンが含まれています。アミノ末端転写活性化ドメインはエクソン2に、DNA結合ドメインはエクソン3と4に、二量体化およびリガンド結合ドメインはエクソン5から7にコードされています。[11]
このタンパク質は、ほとんどの核受容体の古典的なリガンド結合ドメインとは異なる非典型的なリガンド結合ドメインを持っています。古典的なドメインには、リガンド受容ポケットとコアクチベーター部位が含まれていますが、NR4Aファミリーにはどちらも欠けています。ほとんどの核受容体は溝を形成する疎水性表面を持っていますが、NR4A1は親水性表面を持っています。[7]
補因子は、ヘリックス11と12の間の疎水性領域で核受容体4A1と相互作用して転写を調節する。[7]
関数
NR4A1は、他の2つのNR4Aファミリーメンバーとともに、炎症刺激を受けたマクロファージで発現します。このプロセスは、ストレスに対する細胞応答に関与する普遍的な転写因子であるNF-κB（核因子-κB）複合体によって媒介されます。[9]
核受容体 4A1 は、多くの生理的および物理的刺激によって誘導される可能性があります。これらには、「脂肪酸、ストレス、プロスタグランジン、成長因子、カルシウム、炎症性サイトカイン、ペプチドホルモン、ホルボールエステル、神経伝達物質」などの生理的刺激と、「磁場、機械的撹拌 (流体せん断応力を引き起こす)、膜脱分極」などの物理的刺激が含まれます。[7] NR4A1 に結合する内因性リガンドはまだ特定されていないため、タンパク質発現および翻訳後修飾のレベルで変調が発生します。これらのほかに、NR4A1 は T 細胞機能を媒介することができ、転写因子 NR4A1 は耐性 T 細胞で高レベルで安定的に発現します。核受容体 4A1 の過剰発現はエフェクター T 細胞の分化を阻害しますが、NR4A1 の欠失は T 細胞の耐性を克服してエフェクター機能を誇張し、腫瘍および慢性ウイルスに対する免疫を強化します。機構的には、NR4A1は転写因子AP-1の結合部位に優先的にリクルートされ、AP-1の機能を阻害することでエフェクター遺伝子の発現を抑制する。NR4A1の結合はまた、ヒストン3のリジン27（H3K27ac）のアセチル化を促進し、耐性関連遺伝子の活性化につながる。[12]
NR4A1に直接結合するリガンドには、サイトスポロンB、セラストロール、特定の多価不飽和脂肪酸などいくつかあります。これらのNR4A1リガンドは、さまざまなNR4A1部位に結合し、リガンドの構造と細胞の状況に依存した活性を示します。これらのNR4A1リガンドは、癌、代謝性疾患、炎症、子宮内膜症の治療に関連している可能性があります。[13] NR4A1は、フェニトイン、ニフェジピン、シクロスポリンAへの曝露に関連する薬剤誘発性歯肉増殖症に関与している可能性があります。 [14]
生化学
核受容体4A1は、応答要素NBREにモノマーまたはホモ二量体として結合し[15]、NurREにホモ二量体として結合する。[16]また、 COUP-TF（孤児核受容体）およびレチノイドX受容体（RXR）とヘテロ二量体を形成し、レチノイドに応答して転写を媒介することができる。[17]
NR4A1の応答要素上の結合部位は、NR4Aファミリーの他の2つのメンバーと共通しており、以下の通りである。[7]
- NBRE - 5'-A/TAAAGGTCA、
- NurRE - AAT(G/A)(C/T)CA リピート、
- RXR -DXをモチーフにした作品。
進化と相同性
核受容体 4A1 は、体系的なHUGO遺伝子記号NR4A1を持ちます。これは、3 つの密接に関連したオーファン受容体のグループであるNR4Aファミリー ( NR4A ) に属します。他の 2 つのメンバーは、核受容体 4A2 ( NR4A2 ) と核受容体 4A3 ( NR4A3 )です。
核内受容体4A1は、DNA結合ドメインにおいて他のファミリーメンバーと高い構造類似性を示し、配列は91～95%保存されている。C末端リガンド結合ドメインは60%と保存度が低く、N末端AB領域は保存されておらず、メンバーごとに異なっている。[7]
3つのメンバーは生化学と機能が類似しており、応答要素の相同部位に結合するリガンド非依存的に活性化される前初期遺伝子である。 [11]
核受容体4A1とNR4Aファミリーの残りの部分は、他の核受容体スーパーファミリーのメンバーと構造的に類似していますが、余分なイントロンが含まれています。NR4A1遺伝子のエクソン3と4のDNA結合ドメインは、核受容体のすべてのメンバー間で保存されています。[11]
NR4A1は、ラットの神経成長因子誘導クローンB、マウスのNur77 、ヒトのTR3など、さまざまな種で相同遺伝子を持っています。[18]
病理学
NR4A1は他の16の遺伝子とともに、一部の原発性固形腫瘍の転移におけるシグネチャー遺伝子であり、この過程でダウンレギュレーションされる。[19]
インタラクション
核受容体 4A1 は以下と相互作用することが示されています。
- AKT1 , [20]
- Bcl-2、[21]
- HIF1A、[22]
- 核受容体コリプレッサー2、[23]
- 前骨髄球性白血病タンパク質、[24]
- レチノイドX受容体α [ 21]および
- フォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子。[22]
参考文献
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外部リンク
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