パークス・ウェーバー症候群

パークス・ウェーバー症候群
パークス・ウェーバー症候群は常染色体優性遺伝します。
専門	医学遺伝学
名前の由来	フレデリック・パークス・ウェーバー

パークス・ウェーバー症候群（PWS）は血管系の先天性疾患である。非常に稀な疾患であり、正確な有病率は不明である。^{[1] [2] [3]}この症候群は1907年に初めて報告した英国の皮膚科医フレデリック・パークス・ウェーバーにちなんで名付けられた。^[4]

体内の血管系は、動脈、静脈、毛細血管で構成されています。血管奇形、毛細血管動静脈奇形(AVM)、動静脈瘻(AVF)、手足の過成長などの異常が同時に発生し、血管系の血管の複雑なネットワークが乱れる場合、PWS と呼ばれます。^[5]毛細血管奇形と AVF は出生時から存在していることが知られています。場合によっては、PWS はRASA1遺伝子が変異した遺伝性疾患であり、常染色体優性遺伝パターンを示します。^[6] PWS が遺伝性である場合、ほとんどの患者は多発性毛細血管奇形を示します。多発性毛細血管奇形がない患者は、PWS を遺伝しておらず、RASA1 変異も持っていない可能性が高くなります。このような場合、PWS の原因は不明であることが多く、ほとんどの場合と同様に散発的です。

PWSはクリッペル・トレノネー症候群（KTS）とよく混同されます。この2つの病気は似ていますが、異なります。PWSは、遺伝子変異が原因の場合もそうでない場合もある血管奇形により発症しますが、クリッペル・トレノネー症候群は、血管やリンパ管が適切に形成されない病気です。^[7] PWSとKTSの症状はほぼ同じですが、PWS患者は四肢肥大を伴うAVMとAVFの両方がみられる点が異なります。

PWS の主な症状は次のとおりです。

母斑： PWS 患者の皮膚には、大きくて平らなピンク色の染みがあります。この染みは毛細血管奇形によるもので、毛細血管奇形は皮膚表面付近の血流を増加させる傾向があり、染みの原因となります。染みの色から、「ポートワイン染色」と呼ばれることもあります。「ポートワイン染色」または血管奇形による皮膚の変色は、火炎母斑とも呼ばれます。^{[5] [8]}

肥大： 肥大とは骨や軟部組織の過剰な成長を指します。PWS患者では四肢が過剰に成長し、患肢に肥大が見られることが多いです。^[5]

多発性動静脈瘻： PWS患者には、毛細血管奇形と併せて発生する多発性動静脈瘻もあります。動静脈瘻は、動脈と静脈の異常な接続が原因で発生します。^[5]通常、血液は動脈から毛細血管へ、そして静脈へと流れます。しかし、AVF患者の場合、動脈と静脈の異常な接続のため、血液は毛細血管を完全に迂回して動脈から直接静脈に流れます。^[9] これらの不規則な接続は血液循環に影響を及ぼし、異常出血や心不全などの生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。動静脈瘻は、大きく紫がかった膨らんだ静脈、手足の腫れ、血圧の低下、疲労、心不全によって識別できます。^[9]

毛細血管動静脈奇形：血管系の障害が毛細血管奇形の原因です。毛細血管が拡大し、皮膚表面への血流が増加します。^[10]毛細血管奇形のため、皮膚には小さな丸いピンク色または赤色の斑点が多数現れます。^[10]罹患した人のほとんどでは、これらの奇形は顔、腕、または脚に現れます。斑点は出生直後から見える場合もあれば、幼少期に発生する場合もあります。^[10]毛細血管奇形が単独で発生する場合、生命に大きな脅威を与えることはありません。しかし、これらが AVF と併せて発生する場合、それは PWS の明確な指標であり、奇形の重症度によっては重篤になる可能性があります。^[10]

ヒト表現型オントロジー（HPO）は、PWS患者の追加症状を報告しています。HPOは、表現型異常と生化学的ネットワークの関係を収集および研究するアクティブなデータベースです。^[11]これは、PWSなどの最もまれな疾患に関する情報とデータが含まれているため、便利なデータベースです。HPOによると、PWS患者に非常に頻繁に報告される症状には、異常出血、下肢肥大、上肢肥大、火傷性母斑または皮膚の変色、末梢動静脈瘻、皮膚の毛細血管拡張症などがあります。頻繁または時折の症状には、静脈瘤、うっ血性心不全、緑内障、頭痛などがあります。

異常出血：皮膚病変によっては出血しやすいものがあります。^{[11] [12]}

末梢動静脈瘻：動脈と静脈の異常な接続または配線の直接的な結果として生じる、動脈と静脈間の異常な交通。^{[10] [13]}

皮膚の毛細血管拡張症： 毛細血管拡張症は、小さな血管が拡張し、皮膚に糸状の赤い線や模様ができる病気です。^[11]見た目や網状の模様から、クモの巣状静脈とも呼ばれています。^[要出典]これらの模様は毛細血管拡張症と呼ばれます。

静脈瘤：静脈が拡大し、腫れ、ねじれた状態。 ^[11]

うっ血性心不全：これは、心臓が身体の要求を満たす能力が低下した状態です。心拍出量が減少し、送り出される血液の量が身体と肺からの循環を維持するのに十分ではありません。 ^{[11] [14]}

緑内障： 緑内障は視神経に損傷を引き起こし、視力喪失や失明につながる可能性がある複合疾患です。^{[11] [15]}

頭痛：頭の痛み。 ^[11]

PWSの原因は遺伝的なものか、原因不明のどちらかです。いくつかの症例はRASA1遺伝子変異の直接的な結果です。そして、この遺伝子変異は常に多発性毛細血管奇形を引き起こすため、RASA1を持つ個人を特定することができます。^[12] PWSは常染色体優性遺伝パターンを示します。^[6]これは、損傷または変化した遺伝子のコピーが1つあればPWS障害を引き起こすのに十分であることを意味します。ほとんどの場合、PWSは家族歴のない人に発生します。そのような場合、変異は散発的です。そして、多発性毛細血管変異のないPWS患者の場合、原因は不明です。

ボストン小児病院によると、妊娠中にPWSを引き起こす可能性のある食品、医薬品、薬物は知られていない。PWSは人から人へ伝染することはない。しかし、家族間で発生する可能性があり、遺伝する可能性がある。PWSは男性と女性の両方に等しく影響し、今のところ人種的優位性は見つかっていない。^[16]

毛細血管奇形を伴わない PWS の原因は現在のところ不明です。PWS のいくつかの症例は、5 番染色体の 14.3 番の位置にあるRASA1 遺伝子の変異の結果です。 ^{[2] [17] [18]}この変異は毛細血管奇形の患者にのみ適用されます。RASA1 遺伝子は、p120-RasGAP タンパク質の生成に関与しています。^{[19]このタンパク質は、} RAS/MAPKシグナル伝達経路を制御します。 ^[20] RAS/MAPK シグナル伝達経路は、細胞外から細胞の核に信号を伝達するために使用されます。この経路は、成長、増殖などの細胞機能を指示し、細胞の動きを制御するため、非常に重要です。^[17] p120-RasGAP タンパク質は、シグナル伝達経路の負の調節因子として作用することにより、RAS/MAPK 経路を制御します。^[19]シグナルをオフにします。

RASA1遺伝子の変異はp120-RasGAPタンパク質の正常な形成を妨げ、機能しないタンパク質をもたらします。^[19]このタンパク質はもはやRAS/MAPKシグナル伝達経路を制御しません。しかし、NIH Genetics Home Referenceによると、p120-RasGAPタンパク質形成の阻害が血管異常や四肢の過成長にどのようにつながるかはまだ不明です。しかし、何らかの形でp120-RasGAPタンパク質が血管系と動脈、静脈、毛細血管などの血管の複雑なネットワークの正常な発達に不可欠であることは既知の事実です。^[19]

現在の知識に基づくと、p120-RasGAP タンパク質の破壊が血管奇形の原因であり、それが四肢の過成長、皮膚表面付近の血流過多によるポートワイン染色、さらには心不全など、さまざまな問題を引き起こします。症状の重症度は奇形の程度によって異なります。

遺伝性疾患や稀少疾患の正しい診断は、多くの場合非常に困難です。そのため、医師やその他の医療専門家は、患者の病歴、症状の重症度、身体検査、臨床検査に基づいて診断を下し、確定します。^[5]

PWSの症状は、動静脈奇形や動静脈奇形などの他の疾患と混同される可能性があります。これは、動静脈奇形や動静脈奇形も軟部組織、骨、脳の特徴的な過成長を伴うためです。^{[9] [10]}また、PWSはクリッペル・トレノネー症候群（KTS）と誤診されることもあります。^[7]しかし、KTSは、三つ組の毛細血管奇形、静脈奇形、リンパ管奇形で構成されています。^[21]

通常、毛細血管奇形や動静脈奇形などの特定の症状が同時に発生し、これがPWSを類似の疾患と区別するために使用されます。動静脈奇形（AVM）と動静脈瘻（AVF）もRASA1変異によって引き起こされます。したがって、他のすべての検査（以下で説明）でPWSを判定できない場合（可能性は非常に低いですが）、配列分析や遺伝子標的欠失/重複分析などの遺伝子検査を実行して、RASA1遺伝子変異の可能性を特定することができます。^[12]

PWSは、大きくて平らでピンク色のポートワイン斑によって他の疾患と区別できます。ポートワイン斑と身体検査だけでPWSを診断できます。^{[22]しかし、PWS症候群の範囲を判断するには追加の検査が必要です。適切な次のステップを決定するために、医師が}MRI、超音波、CT/CATスキャン、血管造影、心エコーなどの検査を指示することがあります。^[22]

MRI: 組織の肥大や過成長の程度を特定するために使用される高解像度のスキャンです。また、肥大の結果として発生する可能性のある他の合併症を特定するためにも使用できます。^[22]

超音波検査：血管系を検査し、実際にAVMをどれだけの血液が流れているかを判断するために必要になることがあります。^[22]

CT/CATスキャン：このスキャンはPWSの影響を受けた領域を調べるのに特に有用であり、過成長した手足の骨を評価するのに役立ちます。^[22]

血管造影：血管造影検査は、患部や過成長した手足の血管を詳細に観察するためにも行われます。この検査では、医師が血管に染料を注入し、血管がどのように変形しているかを確認します。^[22]

心エコー検査：PWS症候群の重症度に応じて、心臓の状態を確認するためにエコー検査が行われることもあります。^[22]

PWSは、多くの場合、多科医療を必要とします。症状に応じて、患者は皮膚科医、形成外科医、一般外科医、介入放射線科医、整形外科医、血液科医、脳神経外科医、血管外科医、心臓専門医に依存します。^[23]動静脈奇形と毛細血管奇形は完全に再建することができないため、奇形の程度と重症度によっては、これらの患者は生涯にわたって医師のケアを受ける可能性があります。

• クリッペル・トレノネー症候群
• プロテウス症候群^[24]
• 脂肪腫性マクロジストロフィー
• 神経線維腫症1型

現時点では、この疾患の発症を予防するためにとれる対策は知られていない。遺伝子検査レジストリは、患者が必要な変異を持っているかどうかを確認するために実施できる遺伝子検査に関する情報を提供するため、PWS患者のためのリソースとなっている。^{[5] [25]} PWSが散発性であるか、RASA1変異がない場合は、遺伝子検査は機能せず、PWSの発症を予防する方法はない。

PWS に治癒法はありません。^[5]治療は個人によって異なり、血管奇形の程度と重症度、および可能な矯正の程度によって異なります。治療は症状を抑えることしかできず、診断で述べたように多くの専門分野の治療が必要になることがよくあります。^{[23] AVM と AVF は手術または}塞栓術で治療します。^[5]患肢の過成長により脚に違いがある場合は、患者は整形外科医に紹介されます。^[5]脚への影響が最小限であれば、患者は脚の長さの違いに合わせて調整し、正常に歩行できるため、かかとインソールが役立つ場合があります。ポートワイン血管腫は皮膚科医が治療する場合があります。^[23]支持療法が必要であり、圧迫衣類が含まれる場合があります。これらの衣類は患肢にぴったりとフィットする衣類で、痛みや腫れを軽減するのに役立ちます。^[23]これは、出血の原因となる打撲や擦り傷から脚を保護するのにも役立ちます。症状に応じて、医師は抗生物質や鎮痛剤を勧める場合があります。^[23]

PWS患者には外科的治療も選択肢となる可能性があります。外科医は異常な組織や過剰に成長した組織を除去する切除手術を行う場合があります。^[23] PWSが足や脚に影響している場合、手足が非常に大きくなることがあります。整形外科医は手足の形を整えるために手術を行うことができます。手足の成長が1インチを超える場合は、骨端線固定術と呼ばれる手術を行う場合があります。^[23]この手術は脚の成長を妨げ、脚が大きくなりすぎないようにします。

その他の治療オプションには、塞栓術とレーザー療法があります。塞栓術には、介入放射線科医が注入する物質が含まれ、動脈と静脈の異常な接続の除去に役立ちます。^[23] 2017年7月に発表された「パークス・ウェーバー症候群 - 診断と管理パラダイム：系統的レビュー」によると、塞栓術単独または動静脈奇形の外科的除去との組み合わせにより、臨床的に大きな改善がもたらされます。^[26] レーザー療法は毛細血管奇形を軽減するのにも役立ち、出血性病変の治癒プロセスを早めることができます。

病気の進行に対処するには、理学療法士、作業療法士、カウンセラーなどの他の専門家が必要です。^[23]理学療法士は、痛みを和らげ、成長した腕や脚の可動域を広げるのに役立ちます。作業療法士は、身体的な問題によって妨げられている運動能力の発達を助けることができます。典型的なポートワイン血管腫は患者に不快感を与える可能性があり、カウンセラーは心理的および社会的問題を助けることができます。

PWSは進行性の病気で、加齢とともに進行します。病気と過成長の程度、患者の心臓の状態、血管が治療に反応するかどうか、患者の全般的な健康状態、薬と治療に対する耐性によって異なります。これらの要因に基づくと、予後はまずまずから良好です。^{[3]変形と過成長は、}骨端線が閉鎖するまで時間とともに進行する傾向があります。血管を矯正するには、多くの医学的治療が必要です。

NIH clinical trials.govによると、ポートワイン染色とRASA1遺伝子多型との関係に関する研究は2010年11月に開始され、2019年11月に終了する予定です。 ^[27]この研究の目的は、ポートワイン染色がPWSなどの複雑な症候群にどのようにつながるかを評価することです。現在、染色の疫学と病気の進行に関する知識はほとんどありません。研究は進行中であり、結果はまだ発表されていません。

2017年7月に発表された別のレビュー（治療と予後について議論）では、Banzicらは、PWS患者に対する塞栓術が非常に効果的であるという臨床所見について議論しました。また、動脈静脈奇形を標的とした外科的切除と塞栓術を組み合わせることで、確実に臨床的に大きな改善がもたらされます。^[26]

• クリッペル・トレノネー症候群
• 皮膚疾患のリスト

• Bayrak-Toydemir, Pinar; Stevenson, David (2011 年 2 月 22 日)。「RASA1 関連疾患」。Pagon, Roberta A; Adam, Margaret P; Bird, Thomas D; Dolan, Cynthia R; Fong, Chin-To; Stephens, Karen (編)。GeneReviews ™。ワシントン大学、シアトル。PMID 21348050  。
• オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：パークス・ウェーバー症候群 - 608355
• ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：毛細血管拡張症、遺伝性良性 - 187260
• オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：遺伝性出血性毛細血管拡張症、RENDU、OSLER、WEBER; HHT - 187300
• ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：スタージ・ウェーバー症候群；SWS - 185300
• オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：クリッペル・トレナウネイ・ウェーバー症候群 - 149000
• ヒトにおけるオンラインメンデル遺伝学（OMIM）：糸静脈奇形；GVM - 138000
• オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：RAS p21 タンパク質活性化因子 1; RASA1 - 139150
• オンラインメンデル遺伝学（OMIM）：毛細血管奇形-動静脈奇形 - 608354