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| リード症候群 | |
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| その他の名前 | 家族性皮膚および子宮平滑筋腫症 |
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| 一部の遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌症候群関連腎細胞癌に見られる特徴的な硝子化した乳頭核を示す顕微鏡写真。H &E 染色。 | |
遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌（HLRCC）またはリード症候群は、 良性の平滑筋腫瘍および腎細胞癌のリスク増加に関連するまれな常染色体優性疾患です。多発性皮膚平滑筋腫と、女性では子宮平滑筋腫が特徴です。この疾患は腎細胞癌にかかりやすく、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞癌と呼ばれる関連があります。[ 1] [2]また、子宮平滑筋肉腫のリスク増加とも関連しています。[3]この症候群はフマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異によって引き起こされ、フマル酸の蓄積につながります。遺伝パターンは常染色体優性であり、スクリーニングは通常小児期に開始できます。
兆候と症状
ほぼすべての女性に子宮筋腫が見られ、そのうち約76％に皮膚症状が、10～16％に腎腫瘍が見られます。[3]
子宮筋腫は、一般人口に比べて若年層で発生しやすく、サイズも数も多くなります。突出した核小体と核小体周囲のハローなどの特殊な組織学的特徴により、散発性筋腫と区別できる場合があります。[4]
皮膚症状は、硬さのある非対称の赤褐色の結節または丘疹で、主に四肢に生じますが（多発性皮膚平滑筋腫）、顔面を含むあらゆる部位に発生する可能性があります。病変は典型的には痛みを伴い、30歳代に最も多くみられるもので、皮膚の毛立筋から発生する良性の平滑筋腫瘍である毛包平滑筋腫です。この腫瘍は、陰嚢の陰膜や乳首の乳頭筋（性器平滑筋腫）、血管の平滑筋（血管平滑筋腫）、肺（肺リンパ脈管平滑筋腫症）にも発生することがあります。[5]偽ダリエ徴候がみられることもあります。
腎細胞癌は乳頭状（タイプ 2）になる傾向があり、この症候群の男性よりも女性に多く発生する傾向があります。これらの癌は、腎細胞癌の通常よりも早く（典型的には 20 代から 30 代）現れ、比較的進行した段階で現れる傾向があります。小児における腫瘍の報告はまれです。これらの腫瘍はこの変異を持つ人の約 20% に発生することから、病因には他の要因が関与していることが示唆されます。
これらの腫瘍は生涯を通じて大きさと数が増加します。[6] HLRCCの患者は、生涯で腎細胞癌を発症する確率が約15％です。 [7]これは最も一般的なII型乳頭状腎細胞癌であり、攻撃的な形態です。[6]
関連する症状
この疾患に関連して、他の比較的まれな症状も報告されています。これらの関連性が偶然なのか、疾患自体の兆候なのかはまだわかっていません。
この症候群に関連して、脳海綿状血管腫や巨大大結節性副腎皮質疾患も報告されている。[8] [9]フマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異に関連した、頭頂部回旋皮膚、播種性コラゲノーマ、シャルコー・マリー・トゥース病の症例も報告されている。 [10]この変異を伴う卵巣粘液性嚢胞腺腫の症例も2件報告されている。[11]
原因
HLRCCはFH遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性疾患であり、クエン酸回路の機能不全を引き起こし、フマル酸の蓄積につながります。[7] [12]
フマル酸ヒドラターゼ遺伝子は染色体1の長腕（1q42.3-43）に位置し、22キロベースに及び、10のエクソンを持ちます。最初のエクソンはシグナルペプチドをコードします。
病因
病変の根底にある発症メカニズムは不明であるが、フマル酸の蓄積がアルドケト還元酵素AKR1B10の過剰発現につながる可能性が示唆されている。[13]フマル酸はミトコンドリアと細胞質に存在することも判明している。細胞質型はDNAを分子損傷から保護する役割を果たしていると思われる。[14]フマル酸はプロリルヒドロキシラーゼの競合的阻害剤であることが示されている。この阻害は、腫瘍形成の素因となると考えられる多くの低酸素誘導因子の安定化につながる。これらの変異の存在下でのフマル酸代謝の代替経路が説明されている。[15]この変異の影響を受ける他の遺伝子は、Keap1、Nrf2、およびHMOX1である。[16]
診断
診断は、培養された皮膚線維芽細胞またはリンパ芽球細胞のフマル酸ヒドラターゼ活性を検査し、活性が低下している（60%以下）ことを証明するか、分子遺伝学的検査によって行われます。[3]線維腫の特殊な組織学的特徴により、他の症状がない場合でも早期診断が可能になります。[4]
組織学
皮膚病変は臨床的に診断するのが難しい場合がありますが、パンチ生検を行うと、腫瘍とその上の皮膚を分けるグレンツ帯 [1] が明らかになることがよくあります。組織学的検査では、束状に配置された好酸性細胞質を豊富に含む細長い細胞(紡錘細胞) で構成された密な真皮結節が示されます。核は均一で、先端が鈍く、葉巻型で、時折有糸分裂が見られます。診断に有用な特殊染色には、マッソン三色染色、ファンギーソン染色、リンタングステン酸ヘマトキシリン染色などがあります。
腎細胞癌には、明瞭なハローに囲まれた 顕著な好酸球性核小体があります。
鑑別診断
この疾患の鑑別診断には、バート・ホッグ・デュベ症候群および結節性硬化症が含まれます。皮膚病変は典型的には痛みを伴うため、痛みを伴うその他の皮膚腫瘍（青色ゴム小疱母斑、平滑筋腫、エクリン腺腫、神経腫、皮膚線維腫、血管脂肪腫、神経鞘腫、子宮内膜症、グロムス腫瘍、顆粒細胞腫など。「BLEND-AN-EGG」という記憶法が役立つ場合があります）を除外することもしばしば必要です。考慮する必要がある可能性のあるその他の皮膚病変には、円柱腫、脂肪腫、ポロマ、毛包上皮腫などがあります。これらは痛みを伴わない傾向があり、他の有用な鑑別特徴があります。
処理
平滑筋腫は、痛みを伴わない限り、通常は治療を必要としません。[ 6]皮膚病変は切除や破壊的治療後に再発する傾向があるため、治療が難しい場合があります。ドキサゾシン、ニトログリセリン、ニフェジピン、フェノキシベンザミンなどの平滑筋の収縮に作用する薬剤は、痛みを和らげる場合があります。
子宮筋腫は、抗ホルモン療法、手術、塞栓術など、散発性子宮筋腫と同じ方法で治療できます。子宮平滑筋肉腫への進行または独立した発症の大幅なリスク上昇が報告されており、治療法に影響を及ぼす可能性があります。[3]
腎細胞がんの素因がある場合は、検査と、必要に応じて泌尿器科的管理が必要になります。
局所用リドカインパッチは皮膚平滑筋腫に伴う痛みの重症度と頻度を軽減すると報告されている。[17]
予後
2006年のレビューによると、リード症候群は30～50歳の腎臓がんの主な原因であることが多いとのことです。腎臓がんは約3人に1人を死に至らしめますが、5年生存率は1974～1976年と1995～2000年の間に52%から64%に向上しました。[18]
歴史
この症候群は1973年にリードらによって初めて報告された。[19]フマル酸ヒドラターゼ遺伝子との関連は2002年に明らかになった。[20]
疫学
HLRCCは男性と女性に等しく発症します。[6]これまでに、HLRCCは世界中で300家族で発見されています。[12]
注記
フマル酸ヒドラターゼ遺伝子の変異に関するデータベースが利用可能である。[21]常染色体劣性変異は、フマラーゼ欠損症と呼ばれる重篤な神経疾患を引き起こし、脳のさまざまな先天性病変と関連している。
参照
参考文献
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外部リンク
- 遺伝性および希少疾患情報センター (GARD) におけるリード症候群、遺伝性平滑筋腫症、腎細胞癌