中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症

中鎖アシルコエンザイムA脱水素酵素欠損症（MCAD）
その他の名前	中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症に伴うカルニチン欠乏症、[1] MCAD欠損症またはMCADD
この病気は常染色体劣性遺伝します。
専門	内分泌学

中鎖アシルCoA脱水素酵素欠損症（MCAD欠損症またはMCADD ）は、脂肪酸酸化障害であり、中鎖脂肪酸をアセチルCoAに分解する身体の能力を低下させます。この障害は、低血糖と、適切な介入がなければ突然死に至ることが特徴で、ほとんどの場合、断食期間や嘔吐によって引き起こされます。

新生児スクリーニングが拡大される以前は、MCADD は乳児の突然死の原因として十分に診断されていませんでした。症状が現れる前に特定された人の予後は良好です。

MCADD は、北ヨーロッパのコーカサス系の人々の間で最も多く見られ、人口に応じて 1:4000 から 1:17,000 の発症率です。MCADD の治療は主に予防的であり、断食や、エネルギー供給のために体が脂肪酸の酸化に依存するその他の状況を避けることです。

MCADD は、低ケトン性低血糖と肝機能障害を呈する幼少期の症状で、多くの場合、長期間の絶食や嘔吐を伴う感染症が先行します。母乳のみで育てられた乳児は、哺乳不良のため、出生直後にこのような症状を呈する場合があります。人によっては、MCADD の最初の症状は、軽い病気の後の突然死である場合があります。^[2] MCADD の患者の多くは、代謝に十分な負担がかかる状況に遭遇しない限り、完全に無症状のままである場合があります。 ^{[2] [3]} 新生児スクリーニングの拡大により、乳児の新生児スクリーニングで低カルニチンレベルが陽性であった母親が MCADD と特定されることがあります。^[4]

中鎖アシルCoA脱水素酵素（MCAD ）は、ミトコンドリアでβ酸化を受ける6～12炭素鎖長の脂肪酸の脱水素段階を担っています。 脂肪酸のβ酸化は、体内のブドウ糖とグリコーゲンの蓄えを使い果たした後にエネルギーを供給します。この酸化は、通常、長期間の絶食期間や病気の期間にカロリー摂取量が減り、エネルギー需要が増加するときに発生します。 ^[要出典]

MCADD は常染色体劣性遺伝であり、罹患した個人は両親から 変異した対立遺伝子を受け継ぐ必要がある。関与する遺伝子はACADMで、1p31 に位置し、12 のエクソンを持ち、421 個のアミノ酸からなるタンパク質をコードしている。^[3] 北欧のコーカサス人に共通する変異は、位置 985 のアデニンがグアニンに置き換わるものであり、その結果、タンパク質の位置 304 のリジンがグルタミン酸に置換される。新生児スクリーニングによって変異の範囲が広がって以来、他の変異もより一般的に特定されている。^[3] 985A>G の共通変異は、臨床的に MCADD を呈したコーカサス人の 80% と、スクリーニングによって特定された集団の 60% にホモ接合状態で存在する。 ^[2]

個人の遺伝子型は、 MCADD の臨床表現型とはあまり相関しません。MCADD 患者の臨床症状は、 ACADM遺伝子の変異の存在だけでなく、脂肪酸酸化によるエネルギー供給を必要とする環境的または生理的ストレスの存在にも左右されます。新生児スクリーニング プログラムで特定され、高い残留酵素活性と関連する一部の変異は、MCADD の臨床症状を示す患者には見られていません。それにもかかわらず、MCADD と診断されたすべての患者に対して、断食回避による治療が標準となっています。^[2]

臨床的には、無気力、発作、昏睡、低ケトン性低血糖を呈する患者、特に軽い病気が原因の場合は、MCADDまたはその他の脂肪酸酸化障害が疑われます。MCADDは急性肝疾患や肝腫大を伴うこともあり、ライ症候群と誤診されることがあります。人によっては、MCADDの唯一の症状は突然の原因不明の死であり、その前に通常は致命的ではない軽い病気が現れることが多いです。^[3]

タンデム質量分析法（MS/MS）を用いた新生児スクリーニングが拡大されている地域では、ろ紙上に採取した血液スポットの分析により、出生直後にMCADDが検出されることが多い。MS/MSによるアシルカルニチンプロファイルでは、ヘキサノイルカルニチン（C6）、オクタノイルカルニチン（C8）、デカノイルカルニチン（C10）、またはデセノイルカルニチン（C10:1）の上昇という非常に特徴的なパターンが示され、C8はC6およびC10よりも高い。MCADDでは二次的なカルニチン欠乏が見られることがあり、このような場合にはアシルカルニチンプロファイルから情報が得られないことがある。^[3]ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC-MS） による尿有機酸分析では、ケトン体レベルが低いジカルボン酸尿のパターンが示される。アシルグリシン種の痕跡も検出されることがある。無症状の人では、生化学検査の結果が正常である場合がある。これらの人々に対しては、GC-MSによるアシルグリシン種、特にヘキサノイルグリシンとスベリルグリシンの標的分析が診断に有用である。 ^{[3] [5]} MCADDの生化学的疑いがある場合、ACADMの分子遺伝学的分析によって診断を確定することができる。^[6]培養線維芽細胞 におけるMCAD活性の分析も診断に有用である。^[3]

突然死の場合、先行する病気が通常は致命的ではなかったとしても、MCADD が疑われることが多い。剖検では肝臓に脂肪沈着が見られることが多い。MCADD が疑われる場合、診断のために死後に胆汁と血液のアシルカルニチン分析を行うことができる。サンプルが入手できない場合は、新生児スクリーニングの残留血液が役立つ可能性がある。無症状の兄弟や両親の生化学検査も参考になる可能性がある。^{[7] MCADD やその他の脂肪酸酸化障害は、近年、}乳児突然死症候群 の未診断の原因として認識されている。^{[8] [9]}

他の脂肪酸酸化障害の多くと同様に、MCADD 患者は長期間の断食を避ける必要があります。病気のときは、死に至る可能性のある代謝不全を防ぐために注意深い管理が必要です。 ^[2]病気中の 単純炭水化物またはブドウ糖の補給は、異化を防ぐ鍵です。^{[3] MCADD 患者の断食期間は年齢によって異なりますが、乳児は通常、頻繁な授乳または生}コーンスターチ などの炭水化物の徐放源を必要とします。病気やその他のストレスは、罹患した人の断食耐性を大幅に低下させる可能性があります。^[10]

MCADD 患者は「緊急用レター」を所持する必要があります。これにより、患者や病状に詳しくない医療スタッフが、急性代償不全が発生した場合に適切な治療を適切に行うことができます。このレターには、危機的状況に介入するために必要な手順の概要と、患者の治療に精通した専門家の連絡先が記載されている必要があります。^[3]

誤診の問題

• MCADD 障害は、小児科医によってライ症候群と間違われることがよくあります。ライ症候群は、水痘やインフルエンザなどのウイルス感染から回復しているように見える子供に発症する可能性がある重篤な障害です。
• ライ症候群のほとんどの症例は、これらのウイルス感染中のアスピリンの使用に関連しています。

1994年にニューサウスウェールズ州（オーストラリア）の全人口を対象に行われた調査では、20人の患者が見つかった。このうち5人（25%）は生後30ヶ月までに死亡した。生存者のうち1人（5%）は重度の障害を負い、残りは軽度の障害を負っていたか、学校で正常に学業を進んでいた。^[11] 2006年にオランダで行われた調査では、155人の症例を追跡調査し、27人（17%）が若くして死亡したことが判明した。生存者のうち24人（19%）は何らかの障害を負っていたが、そのほとんどは軽度だった。新生児期に診断された18人の患者は全員、追跡調査の時点で生存していた。^[12]

MCADDは、北欧コーカサス系の人々の間で最も多く見られます。北ドイツでの発生率は1:4000で、現在世界で最も高くなっています。北欧は、MCADDの一般的な変異の起源でもあります。北欧に起源を持たない集団では、発生率は大幅に低く、日本で1:51,000、台湾で1:700,000です。アジア人集団で確認されたMCADD症例では、一般的な変異は確認されていません。^[3]

• NIH MCADD