Loading article…
LSZは、リゼルグ酸2,4-ジメチルアゼチジドまたはLA-アゼチジド（LA-Az）としても知られ、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）に関連するリゼルガミド系の幻覚剤である。 [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]経口摂取される。[ 1 ] [ 2 ]
この薬物は、セロトニン5-HT 2A受容体を含む非選択的セロトニン受容体アゴニストとして作用します。[ 4 ] [ 7 ]また、ドーパミン受容体とも相互作用します。[ 7 ] [ 8 ]この化合物は、アミドでより剛性が高く、3 つのジアステレオマーを持つように修飾された LSD の類似体です。[ 4 ] [ 6 ] [ 7 ] LA-SS-Az、( S , S )-異性体は、最も強力で LSD に類似した異性体であり、LSZ の典型的な使用形態です。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] LA-SS-Az および LSZ の他の異性体は、動物に幻覚剤のような効果をもたらします。 [ 7 ] [ 6 ]
LSZは、 2002年にDavid E. Nicholsと同僚によって科学文献に初めて記載されました。[ 6 ] [ 7 ]これは、セロトニン5- HT2A受容体とのサイケデリック相互作用を研究するためのツールとして開発され、NicholsとRobert Oberlenderによって開発された初期の不安定な化合物LA-Aziridineに続くものです。[ 4 ] [ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] LSZは、「ジアゼジン」という名前で、 2000年頃にLSD製造者のWilliam Leonard PickardとGordon Todd Skinnerによって小規模に製造された可能性があります。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] 2013年に新しいデザイナードラッグとして初めて確実に発見され、その後、人気のサイケデリックになりました。[ 6 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 2 ] LSZはいくつかのヨーロッパ諸国で規制物質です。[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]
LSZは、( S , S )-異性体LA-SS-Azとして、経口投与で 100～200μgまたは100～300μg の用量範囲があり、典型的な用量推定値は150μgまたは200μgであると報告されている。[ 1 ] [ 2 ] [ 6 ]この用量範囲は、典型的な用量が約100μgであるLSDの50～200μgよりも著しく高い。[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 1 ]しかし、 David E. Nicholsによると、LSZは人間の逸話的な報告に基づくと、LSDとほぼ同等の効力を持つ。[ 5 ] LSZの持続時間は3～11時間の範囲であり、中央値は約8時間であると報告されている。[ 2 ]これは、同じ研究で持続時間が 6 ～ 14時間、中央値が約 10 時間であった LSDプロドラッグ1P-LSDの持続時間よりも短かった。 [ 2 ] LSZ の詳細な効果は、LSD と同様に幻覚剤であること以外には、発表された文献では報告されていないようである。[ 1 ] [ 2 ] [ 4 ]
LSZはセロトニン、ドーパミン、およびその他の特定の受容体に非選択的に結合することがわかっています。[ 7 ] [ 27 ] [ 8 ] [ 28 ]特にセロトニン5-HT1A 、 5 -HT2A 、および5-HT2C受容体に対して高い親和性を示します。[ 7 ] [ 27 ] [ 8 ]この薬はセロトニン5-HT2Aおよび5-HT2C受容体の強力なアゴニストとして作用し、その効力と有効性はLSDと同様です。[ 7 ] [ 8 ] [ 28 ]セロトニン5- HT1A受容体のアゴニストとしてはLSDよりも強力である可能性があります。[ 7 ]
LSZはげっ歯類において、幻覚剤様効果の行動的指標である頭部振盪反応を引き起こす。[ 31 ] [ 1 ] [ 6 ]この効果を生み出す効力はLSDおよびAL-LADとほぼ同じである。 [ 31 ] [ 1 ]しかし、LSZはLSDまたはAL-LADよりも最大頭部振盪反応が弱い。[ 6 ]これは、セロトニン5-HT2A受容体に対する有効性が低いか、セロトニン5-HT1Aまたは5-HT2C受容体などの他の受容体に対する作用が強いためかもしれない。[ 6 ] LSZはげっ歯類薬物識別試験においてLSDの代替としても用いられる。 [ 1 ] [ 7 ]この試験ではLSDの約1.8倍の効力であった。[ 1 ] [ 7 ] LSZの3つの異性体はすべてげっ歯類薬物識別試験でLSDを完全に代替したが、( S , S )-異性体が最も強力で、LSDよりも強力な唯一の異性体であった。[ 6 ] [ 7 ]さらに、( S , S )異性体のみがLSD様選択的セロトニン5-HT 1A受容体完全アゴニストおよび部分エルゴリンLY-293284を完全に代替した。[ 6 ] [ 7 ] LSZとは対照的に、LSD自体は薬物識別試験でLY-293284を代替しない。[ 7 ]
LSZは、リゼルグ酸2,4-ジメチルアゼチジドまたはLA-アゼチジン（LA-Az）としても知られ、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）に関連する置換リゼルガミド誘導体です。[ 34 ] [ 6 ] [ 7 ]これは、 N , N-ジエチルアミド部分が2,4-ジメチルアゼチジン部分に置き換えられたLSDのアナログです。[ 34 ] [ 6 ] [ 7 ]この化合物は、アゼチジン環の周りに、 cis- ( 2RS ,4SR )-、trans- ( 2R ,4R ) -、およびtrans- ( 2S ,4S ) -2,4-ジメチルアゼチジン異性体を含む3つのジアステレオマーを持っています。[ 35 ] [ 6 ] [ 7 ] LA-SS-Azとしても知られる( S , S )-異性体は、最も強力なジアステレオマーであり、この化合物の一般的に使用される形態である。[ 6 ] [ 7 ]
LSZの類似体には、6-置換リゼルガミドであるETH-LAD、PRO-LAD、AL-LAD、CE-LADなどの他のリゼルガミド、アミド置換リゼルガミドであるLA-3Cl-SB、EcPLA、MiPLA、アミド環状リゼルガミドであるLA-アジリジン、LA-Pyr（LPD-824）、LPN、LA-Pip、LA-Morph（LSM-775）、LA-アゼパン、エステルプロドラッグであるALD-52（1A-LSD）、1P-LSD、1cP-LSD、1V-LSD、1B-LSD、1P-ETH-LAD、1cP-AL-LADなどがある。
LSZは、パデュー大学のDavid E. Nicholsと同僚によって開発され、 2002年に科学文献で初めて記述されました。[ 6 ] [ 7 ]これは、セロトニン5-HT2A受容体におけるLSDの結合方向をよりよく理解し、受容体のトポグラフィーをさらにマッピングするのに役立つように開発されました。 [ 6 ] LSZは、N , N-ジエチルアミド部分が2,4-ジメチルアゼチジン部分に置き換えられ、拘束されたLSDの剛直なアナログです。[ 34 ] [ 6 ] [ 7 ]さらに、この修飾により、この化合物には2つの追加のキラル中心があり、3つのジアステレオマーが存在する可能性があります。[ 6 ] [ 7 ]
ニコルズとロバート・オーバーレンダーなどの同僚は、1980年代に密接に関連し非常に類似した化合物LA-アジリジンを用いてこの研究を試みましたが、この薬は化学的に非常に不安定であることが判明し、生体内研究は不可能でした。[ 7 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] LSZの開発に伴い、研究チームは、( S , S )-異性体であるLA-SS-Azが、動物におけるセロトニン5-HT2A受容体活性化と幻覚様効果の観点から、LSZの中で最も強力で最適な構成であると判断しました。 [ 6 ] [ 7 ]さらに、密接に関連するセロトニン5-HT2B受容体の結晶構造内のLSDのコンフォメーションは、後にLA-SS-Azの構造とほぼ完全に重なり合うことがわかりました。[ 4 ] [ 35 ] [ 29 ]セロトニン 5-HT 2A受容体との仮想ドッキング研究でも同様の結果が得られた。[ 4 ] [ 35 ] LA-SS-Az としての LSZ は、アミドで修飾され、同等またはそれ以上の幻覚作用を持つLSD の既知の類似体の 1 つである。 [ 4 ] [ 7 ]
ジャーナリスト兼研究者のハミルトン・モリスとのインタビューでクリスタル・コールが語ったところによると、LSDの密造者 であるウィリアム・レナード・ピカードとゴードン・トッド・スキナーは、2000年頃に「ジアゼジン」と呼ばれる幻覚剤を合成し、実験していた。 [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]コールによれば、「ジアゼジン」も狂気じみていたが、大したことはない。[ 12 ]ピカードとスキナーはこの薬に大きな期待を寄せ、LSDの代替品として製造・販売するつもりだったが、製造コストが高く収率が低いため、合成規模を拡大するのが困難だった。[ 12 ] [ 36 ]ピカードはパデュー大学のニコルズの研究室の学生で、LSZに関する研究が発表される前からそのことを知っていた。[ 13 ]モリスは、「ジアゼジン」（特に「ジメチルアゼチジン」の短縮形）がLSZである可能性が非常に高いと推測しているが、これは未確認のままである。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]また、LSZが「λ」（「ラムダ」）という名前で一時的に吸取紙に塗布されて流通していたという噂が長年あったが、これも同様に確認されていない。[ 13 ]
LSZは、2013年12月にヨーロッパで初めて新しいデザイナードラッグとして確認されました。 [ 6 ] [ 15 ] [ 20 ] 2010年代と2020年代には、現在は廃業した幻覚性リゼルガミド製造業者Lizard Labsによって製造・販売されていたことが知られています。 [ 37 ] [ 6 ] [ 38 ]この薬物は、最初に登場した後、人気のある幻覚性薬物となり、LSDなどの他のリゼルガミドの代替品になったと言われています。[ 16 ] [ 2 ]
LSZは、2015年12月現在スイスでは違法であり[ 17 ]、2015年5月現在デンマークでは違法であり[ 18 ] 、 2016年1月現在スウェーデンでは違法である[ 19 ]。フランスでも違法である[ 3 ] 。
2014年6月10日、英国薬物乱用諮問委員会（ACMD）は、LSZの使用に関連する害を特定していないにもかかわらず、 LSZを英国薬物乱用法においてクラスA薬物として具体的に指定することを勧告した。 [ 20 ]英国内務省はこの勧告を受け入れ、 2014年に改正された薬物乱用法の一部として、2015年1月6日にこの物質の禁止を施行すると発表した。[ 20 ]
LSZは米国では明確に規制されている物質ではない。[ 40 ]しかし、人体摂取を目的とした場合は、連邦類似物質法の下で規制物質とみなされる可能性がある。
表 4 選択された幻覚剤のヒト効力データ。 [...]
あるという仮説を検証するために、リゼルグ酸の立体配座的に制約された2,3-ジメチルアゼチジンアミドの合成と試験が行われた（Nichols et al. 2002）。これらのジメチルアゼチジンは、2,3-シスメソ異性体27、R,R-トランス異性体28、およびS,S-トランス異性体29の3つの異性体として存在する。これらの各アミドはリゼルグ酸から調製され、試験された。 [...] LSD、28、および29を5-HT2A受容体のインシリコアゴニスト活性化モデルに仮想ドッキングすると、LSDのジエチル基が受容体の細胞外側の面付近にある多数の残基に囲まれた領域に収まることが明らかになった（Juncosa 2011）。さらに、細胞外ループ2（EL2）がジエチルアミド部分と相互作用することが観察された。特に、EL2のLeu-229はこの相互作用に重要であることがわかった（McCorvy 2012）。LSDまたはS,S-異性体29をドッキングした後のEL2のコンフォメーションは非常に似ていたが、R,R-28をドッキングするとEL2は大きく変位した（Leu-229で約4Å）。LSDをドッキングした後、分子動力学と最小化を行うと、エチル基がとるコンフォメーションはS,S-29のコンフォメーションを反映していることが観察された。興味深いことに、この受容体は、特定の立体構造においてLSDのジエチル基と相補的な関係になるように進化してきたようだ。
{{cite book}}:|journal=無視されました (ヘルプ)アミド部分が修飾された LSD の類似体 1 つが、LSD とほぼ同等のヒト活性を持つことが報告されている。2S,4S-ジメチルアゼチジン 52 のリゼルグアミドは「LSZ」として販売されており、ヒト活性に関する逸話的な報告が出ている。興味深いことに、ヒトセロトニン5-HT2B受容体内に結合したLSDの結晶構造が最近報告された。78 結晶構造内のLSD分子の立体構造は、2S,4S-ジメチルアゼチジンのリゼルガミドの構造とほぼ完全に一致した。52
[...] (2'S,4'S)-リゼルグ酸2,4-ジメチルアゼチジド（LSZ）およびN6-アリル-6-ノルリゼルグ酸ジエチルアミド（AL-LAD）酒石酸塩の粉末サンプルは、Synex Ltd（英国ロンドン）から入手した。150 μgのAL-LADと150 μgのLSZを含むとラベル付けされたブロッターと、ブランクのブロッターペーパーは、同じ業者から提供された。 [...]
他にも新しい物質がありました。レナードは「ジアゼジン」と呼ばれる新しい LSD 類似物質を作りましたが、それが正確に何なのかもわかりません。リゼルグ酸 2,4-ジメチルアゼチジドをご存知ですか?2 いいえ、しかし彼らはこれをジアゼジンと呼んでいました。これもまた狂気じみていましたが、地球を揺るがすようなものではありませんでした。レナードはそれをテスト用にエバークリアのボトルに入れてトッドに渡し、私たちはキャップ 1 杯ずつ服用しました。どうやら、ジアゼジンは製造コストが高すぎ、収率が低すぎたため、大規模には実現不可能だったようです。ジアゼジンは LSD の代替品として期待が高かったため、トッドとレナードの間で大きなストレスを引き起こしました。 [...] 2 リゼルグ酸 2,4-ジメチルアゼチジド (別名 LSZ) は、効力において LSD を超えるセロトニン作動性幻覚剤のごく少数のグループに属します。「ジアゼジン」はジメチルアゼチジン (ジアゼジン) の略語であるという事実を除けば。
2 [LSZ] は、LSD よりも効力が強いセロトニン作動性幻覚剤の小グループに属します。LSZ の薬理学と組成を記述した最初の論文は、レオナルドが著名な化学者 David Nichols の学生であったパデュー大学の研究室によって書かれました。この研究はレオナルドの逮捕後に発表されましたが、レオナルドがその内容を知っていた可能性は依然として高いです。私が Nichols 博士に、ピカードが実際に LSZ を製造したと思うかと尋ねたところ、彼は「レオナルドは私たちの研究について知っていた、それは確かだ」と答えました。LSZ がブロッター ペーパー (λ という名前で) で配布されているという噂は何年も前から流れていますが、その存在が確認された報告はありません。ジアゼジンという名前は確かに曖昧で、ほとんど何でも指す可能性があるが、LSZとジアゼジンは同じものだと断言できる。
「研究用化学物質」として販売されている他の 2 つのリゼルガミド、N6 -アリル-6-ノル-LSD (AL-LAD) および (2′ S,4′S)-リゼルグ酸 2,4-ジメチルアゼチジド (LSZ) も HTR を誘発することが示されている (Brandt et al. 2017)。LSZ の効力 (ED50 = 114 nmol/kg) は LSD とほぼ同じであるが、AL-LAD はわずかに効力が弱い (ED50 = 175 nmol/kg)。
LSDのジエチルアミノ基を、5-HT2ARに結合したジエチルアミノ基の活性コンフォメーションを模倣できることが示されている立体配座的に制限された((2S,4S)-2,4-ジメチルアゼチジニル基)に置換することで、化合物LSZ(70)が得られた。化合物LSZは、マウスにおいてED50が52μg/kgで有意なHTR効果を誘発することができた。163
つの LSD の剛直なアナログが調製されました (図 4)。2S,4S- ジメチルアゼチジドのみが、LSD 訓練ラットの薬物識別アッセイで LSD とほぼ同等の効力を持っていました (Nichols et al.、2002)。 LSDを5-HT2A受容体の相同性モデルに仮想的にドッキングさせたところ、LSDのジエチルアミドが5-HT2A受容体の細胞外ループ2の残基と相互作用する可能性が示唆された（Juncosa、2011）。[...] その後、5-HT2B受容体におけるLSDの結晶構造が決定された際、2S,4Sジメチルアゼチン類似体のみがLSDのジエチル基の立体配座を模倣していることが観察された（Wackerら、2017）。この立体異性体は「LSZ」として違法薬物市場に出回っている。[...]
...] ジアザジン（LSD類似体）は、大きなストレスラインを引き起こすのに失敗する。 [...]
{{cite web}}: CS1メンテナンス: アーカイブサービスは非推奨になりました (リンク)