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ラミン（核ラミンとも呼ばれる）は、V型中間径フィラメントの線維状タンパク質で、細胞核内で構造機能と転写調節を担っています。核ラミンは核膜タンパク質と相互作用して、核膜の内側に核ラミナを形成します。ラミンは弾性と機械感受性を持ち、機械的刺激に対するフィードバック応答で遺伝子調節を変化させることができます。 [ 1 ]ラミンはすべての動物に存在しますが、微生物、植物、真菌には存在しません。[ 2 ] [ 3 ]ラミンタンパク質は、有糸分裂中の核膜の分解と再形成、核孔の位置、プログラム細胞死に関与しています。ラミン遺伝子の変異は、生命を脅かす可能性のあるいくつかの遺伝性ラミノパチーを引き起こす可能性があります。
ラミンは、電子顕微鏡を用いて細胞核内で初めて同定されました。しかし、核の構造的サポートの重要な構成要素として認識されたのは1975年になってからです。[ 4 ]この時期に、ラットの肝臓核の調査により、ラミンがクロマチンや核孔と構造的な関係にあることが明らかになりました。[ 5 ]その後、1978年に免疫標識法により、ラミンが核膜の内側の核膜下の核膜に局在していることが明らかになりました。1986年になって初めて、さまざまな種のラミンcDNAクローンの解析により、ラミンが中間径フィラメント（IF）タンパク質ファミリーに属することが支持されました。[ 4 ]さらに調査を進めた結果、すべてのIFタンパク質が共通のラミン様祖先から生じたことを裏付ける証拠が見つかりました。この理論は、IFタンパク質を含む生物は必ずラミンも含むという観察に基づいています。ただし、ラミンの存在はIFタンパク質を同時に含むための必須条件ではありません。さらに、ラミンとIFタンパク質の配列比較により、ラミンに特徴的なアミノ酸配列がIFタンパク質の初期形態に見られることが裏付けられています。この配列はIFタンパク質の後期形態では失われており、後期の中間径フィラメントの構造が分岐したことを示唆しています。[ 6 ] [ 7 ]この研究の後、ラミンの研究は減速しました。ラミンをコードする遺伝子の変異が筋ジストロフィー、心筋症、神経障害に関連していることが発見された1990年代に、ラミンの研究はより人気になりました。[ 8 ] [ 9 ]現在の研究は、前述のラミノパチーの治療法を開発し、老化プロセスにおけるラミンの役割を調査するために行われています。
ラミンの構造は、中間径フィラメントに共通する 3 つのユニットで構成されています。中央の α ヘリックス ロッド ドメインには、球状の N 末端ドメインと C 末端ドメインに囲まれた、ヘプタッドリピートが含まれています。N 末端は短く、上部 (ヘッド) に位置し、C 末端は長く、末端 (テール) に位置しています。[ 2 ] [ 10 ]ラミンは、連続した性質を持つヘプタッド リピートのユニークな構造を持ち、さらに 6 つのヘプタッドを含んでいます。[ 11 ]ラミンのヘッド ドメインはかなり一貫していますが、テール ドメインの構成はラミンの種類によって異なります。ただし、すべての C 末端ドメインには核局在化配列(NLS) が含まれています。他の IF タンパク質と同様に、ラミンは自己集合してより複雑な構造を形成します。これらの構造の基本単位は、コイルド コイル ダイマーです。ダイマーはヘッド ツー テール の形で配置され、プロトフィラメントの形成を可能にします。これらのプロトフィラメントが凝集すると、ラミンフィラメントが形成されます。脊椎動物などの高等生物のラミンは、準結晶配列へと集合し続けます。[ 2 ]これらの複雑な構造により、核ラミンは核の形状を維持する特殊な機能や、有糸分裂およびアポトーシスにおける役割を果たすことができます。
ラミンは、A型とB型の2つの主要なカテゴリーに分けられます。これらの細分化は、cDNA配列、構造的特徴、等電点、および発現傾向の類似性に基づいています。[ 2 ] [ 5 ]
A型ラミンは中性の等電点を持つことが特徴で、通常は胚発生の後期段階で発現します。分化した細胞で発現するA型ラミンは、LMNA遺伝子に由来します。[ 12 ]この遺伝子からは、選択的スプライシングによってラミンAとCの2つのアイソフォームが生成されます。これにより、アイソフォーム間に高い相同性が生まれます。 [ 4 ]ラミンCとは異なり、ラミンAはプレラミンAと呼ばれる前駆体形態で生成されます。プレラミンAとラミンCは、カルボキシ末端でのみ構造が異なります。ここで、プレラミンAにはラミンCにはない2つの余分なエクソンが含まれています。さらに、ラミンCには6つの固有のアミノ酸残基が含まれていますが、プレラミンAには他のアイソフォームには見られない98の残基が含まれています。[ 9 ]プレラミン A の固有の残基内に CaaX モチーフが見つかります。CaaX モチーフの存在により、プレラミン A は一連の翻訳後修飾を受けて成熟ラミン A になります。これらのステップには、カルボキシル末端システインのファルネシル化、末端アミノ酸のエンドプロテアーゼによる放出、アクセス可能なファルネシルシステインのカルボキシメタレート化、および亜鉛メタロプロテアーゼによる最後の 15 残基の除去が含まれます。プレラミン A のファルネシル化を含む最初の修飾は、成熟ラミン A の発達に不可欠です。アイソフォーム ラミン C は翻訳後修飾を受けません。[ 9 ] [ 13 ]いくつかの研究では、ラミン A と C は核ラミナの形成に必須ではないことが示されていますが、LMNA遺伝子の障害は身体的および精神的制限につながる可能性があります。[ 14 ]
B型ラミンは酸性の等電点を持つことが特徴で、通常すべての細胞で発現しています。[ 12 ] [ 15 ] A型ラミンと同様に、B型ラミンにも複数のアイソフォームがあり、最も一般的なのはラミンB1とラミンB2です。これらはLMNB1とLMNB2という2つの異なる遺伝子から生成されます。[ 9 ]プレラミンAと同様に、B型ラミンもカルボキシル末端にCaaXモチーフを持っています。このマーカーは、亜鉛メタロプロテアーゼが関与する最終切断ステップを除いて、プレラミンAについて以前に説明したのと同じ一連の翻訳後修飾を引き起こします。 [ 9 ] [ 13 ]複数の種にわたるB型ラミンのさらなる調査により、B型ラミンがA型ラミンより前に存在していたことを裏付ける証拠が見つかりました。これは、無脊椎動物と脊椎動物の間でB型ラミンの構造が類似していることに起因します。さらに、単一のラミンのみを含む生物は、B型ラミンを含んでいます。[ 6 ] A型ラミンとB型ラミンの構造的類似点と相違点を調査した他の研究では、B型ラミンのイントロン/エクソンの位置はA型ラミンでも保存されており、A型ラミンではより多くのバリエーションがあることがわかっています。これは、これらのラミンタイプの共通祖先がB型ラミンであったことを示唆しています。
ラミンは中間径フィラメントタンパク質の一種としての性質を持ち、核の形状維持を支える役割を果たします。また、核を小胞体に固定し、細胞内で連続した単位を形成する間接的な役割も担っています。これは、ラミンとラミン相互作用タンパク質（SUN1/SUN2）が核外膜上のタンパク質と結合することによって実現されます。これらのタンパク質は、小胞体の細胞骨格要素と相互作用し、機械的ストレスに耐えられる強固な複合体を形成します。[ 6 ]ラミンを欠損している、または変異したラミンを持つ核は、形状が変形し、正常に機能しません。[ 2 ]
有糸分裂中、ラミンは有糸分裂促進因子（MPF）によってリン酸化され、ラミナと核膜の分解が促進される。これによりクロマチンが凝縮し、DNAの複製が可能となる。染色体分離後、ホスファターゼによる核ラミンの脱リン酸化によって核膜の再構築が促進される。
アポトーシスは、高度に組織化されたプログラム細胞死のプロセスです。ラミンは、クロマチンおよび核膜との密接な関連により、このプロセスの重要な標的となります。カスパーゼと呼ばれるアポトーシス酵素はラミンを標的とし、A型とB型の両方を切断します。[ 15 ]これにより、クロマチンが核ラミナから分離して凝縮することができます。アポトーシスが進行するにつれて、細胞構造は徐々に縮小して区画化された「ブレブ」になります。最終的に、これらのアポトーシス小体は食細胞によって消化されます。[ 3 ]カスパーゼによる切断に抵抗性を持つ変異型A型およびB型ラミンを用いたアポトーシスの研究では、DNA凝縮とアポトーシス「ブレブ形成」の減少が示されており、アポトーシスにおけるラミンの重要な役割が強調されています。[ 10 ]
DNA修復
ラミンは相同組換えによるDNA二本鎖切断の修復に関与している。[ 16 ] [ 17 ]低分子リガンドLBL1がラミンに結合することが確認されている。[ 18 ] LBL1はラミンAとDNAリコンビナーゼRad51の相互作用を阻害し、ユビキチン-プロテアソーム経路を介してRad51の分解を誘導することが示されている。[ 19 ]
ラミンAとCをコードするLMNA遺伝子の変異は、筋ジストロフィー、神経障害、心筋症、早老症候群など、さまざまな疾患を引き起こす可能性があります。これらの疾患は総称してラミノパチーと呼ばれています。
ラミノパチーの一種に、早老を特徴とするハッチンソン・ギルフォード早老症候群（HGPS）があります。この疾患に罹患した人は出生時は正常に見えますが、成長するにつれて脱毛、痩せ、関節異常、運動能力の低下などの早老の兆候が現れます。さらに、動脈硬化や高血圧など、通常は高齢者に見られる健康問題がはるかに若い年齢で発生します。HGPS患者は通常、心臓発作や脳卒中により10代前半で亡くなります。[ 3 ] [ 20 ]
HGPSは、ラミンAをコードするLMNA遺伝子の点突然変異によって引き起こされます。この遺伝子変異により代替スプライシングが生じ、プレラミンAの変異型が生成されます。この変異型プレラミンAは、はるかに短く、亜鉛メタロプロテアーゼの切断部位を欠いています。プレラミンAは翻訳後修飾中に適切に処理されないため、脂質修飾（ファルネシル化）が保持され、核内膜に残ります。これにより核の機械的安定性が損なわれ、細胞死の速度が上昇し、結果として老化の速度が上昇します。[ 3 ]現在の研究では、HGPS患者を治療するために、プレラミンAの翻訳後修飾中にファルネシル付加を阻害できるかどうかを調べるために、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（FTI）の効果を調査しています。[ 8 ]
ラミノパチーの中には心筋に影響を与えるものがあります。これらの変異は、明らかな影響がない状態から、心不全につながる重度の拡張型心筋症まで、さまざまな心臓病を引き起こします。ラミノパチーは、洞結節機能不全や房室ブロックなどの異常に遅い心拍リズムや、心室頻拍などの異常に速い心拍リズムなど、病気の初期段階で心拍リズムの問題を引き起こすことがよくあります。そのため、ラミノA/C心疾患の患者は、薬物療法に加えて、ペースメーカーや植込み型除細動器による治療を受けることがよくあります。 [ 21 ]