低酸素誘導因子

低酸素誘導因子（HIF）は、細胞環境における利用可能な酸素の減少、すなわち低酸素に反応する転写因子である。^{[ 1 ] [ 2 ]}また、チアミン欠乏症などの偽性低酸素にも反応する。 ^{[ 3 ] [ 4 ]}低酸素と偽性低酸素の両方が、ミトコンドリアによるアデノシン三リン酸（ATP）産生の障害につながる。

HIF転写複合体は、1995年にグレッグ・L・セメンザと博士研究員のグアン・ワンによって発見されました。^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]} 2016年、ウィリアム・ケーリン・ジュニア、ピーター・J・ラトクリフ、グレッグ・L・セメンザは、酸素感知におけるHIF-1の役割と低酸素状態での生存におけるその役割を解明した功績により、ラスカー賞を受賞しました。 ^{[ 8 ]} 2019年、同じ3人は、HIFが酸素の利用可能性に対する細胞応答をどのように感知し適応させるかを解明した功績により、ノーベル生理学・医学賞を共同受賞しました。 ^{[ 9 ]}

酸素呼吸種は高度に保存された転写複合体HIF-1を発現する。HIF-1はαサブユニットとβサブユニットからなるヘテロ二量体であり、後者は構成的に発現するアリール炭化水素受容体核トランスロケーター（ARNT）である。^{[ 6 ] [ 10 ]} HIF-1は、基本ヘリックスループヘリックス（bHLH）ファミリーの転写因子のPER-ARNT-SIM（PAS）サブファミリーに属する。αサブユニットとβサブユニットは構造が類似しており、両方とも以下のドメインを含む。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

• N末端– DNA結合のためのbHLHドメイン
• 中央領域 –ヘテロ二量体形成を促進するPer-ARNT-Sim（PAS）ドメイン
• C末端–転写共調節タンパク質をリクルートする

以下はヒトHIFファミリーのメンバーである。

造血幹細胞におけるHIF1αの発現は、幹細胞の静止状態を説明する^{[ 16 ]}。これは、生物のライフサイクルにおいて幹細胞の能力を長期間維持するために、代謝を低い速度で維持しているためである。

HIFシグナル伝達カスケードは、低酸素状態（酸素濃度が低い状態）が細胞に及ぼす影響を媒介します。低酸素状態はしばしば細胞の分化を阻害します。しかし、低酸素状態は血管の形成を促進し、胚や腫瘍における血管系の形成に重要です。創傷における低酸素状態は、ケラチノサイトの遊走と上皮の修復も促進します。^{[ 17 ]}したがって、HIF-1調節が創傷治癒における有望な治療パラダイムとして特定されたことは驚くべきことではありません。^{[ 18 ]}

一般的に、HIFは発生に不可欠です。哺乳類では、HIF-1遺伝子の欠失は周産期死亡を引き起こします。^{[ 19 ]} HIF-1は軟骨細胞の生存に不可欠であることが示されており、骨の成長板内の低酸素状態に細胞が適応することを可能にします。HIFはヒトの代謝の調節において中心的な役割を果たします。^{[ 20 ]}

HIFのαサブユニットは、HIFプロリルヒドロキシラーゼによって保存されたプロリン残基で水酸化され、 VHL E3ユビキチンリガーゼによる認識とユビキチン化が可能になり、プロテアソームによる迅速な分解のために標識される。^{[ 21 ] [ 22 ]}これは正常酸素条件下でのみ起こる。低酸素条件下では、HIFプロリルヒドロキシラーゼは酸素を補基質として利用するため、阻害される。^{[ 23 ] [ 24 ]}

SDHBまたはSDHD遺伝子の変異によりコハク酸デヒドロゲナーゼ複合体における電子伝達が阻害されると、コハク酸が蓄積し、HIFプロリルヒドロキシラーゼが阻害されてHIF-1αが安定化する。これは偽低酸素症と呼ばれる。

HIF-1は、低酸素状態によって安定化されると、いくつかの遺伝子の発現を上方制御し、低酸素状態での生存を促進します。これには、酸素非依存的にATP合成を可能にする解糖系酵素や、血管新生を促進する血管内皮増殖因子（VEGF）が含まれます。HIF-1は、5'-RCGTG-3'（Rはプリン塩基で、AまたはGのいずれか）の配列を含むプロモーター内の低酸素応答エレメント（HRE）に結合することによって作用します。研究により、低酸素がヒストンメチル化を調節し、クロマチンを再プログラムすることが示されています。^{[ 25 ]}この論文は、2019年のノーベル生理学・医学賞受賞者であるウィリアム・ケーリン・ジュニア氏の論文と連続して発表されました。 ^{[ 26 ]}この研究は、独立した社説で取り上げられました。^{[ 27 ]}

筋Aキナーゼアンカータンパク質（mAKAP）がE3ユビキチンリガーゼを組織化し、核内の作用部位におけるHIF-1の安定性と配置に影響を与えることが示されている。mAKAPの枯渇または核周囲（心筋細胞の場合）領域への標的化の阻害は、HIF-1の安定性と低酸素症に関連する遺伝子の転写活性化を変化させた。したがって、酸素感受性シグナル伝達成分の「区画化」は低酸素応答に影響を与える可能性がある。^{[ 28 ]}

低酸素状態におけるHIF1活性の分子制御機構に関する高度な知識は、正常酸素状態におけるNF-κBを介したHIF1制御のメカニズム的および機能的側面に関する情報の不足とは著しく対照的である。しかし、HIF-1αの安定化は、未知のメカニズムを介して非低酸素状態でも見られる。NF -κB（核因子κB）は、正常酸素圧下でHIF-1α発現の直接的な調節因子であることが示されている。個々のNF-κBメンバーに対するsiRNA （低分子干渉RNA）研究では、HIF-1α mRNAレベルに対する異なる影響が明らかになり、NF-κBが基礎的なHIF-1α発現を調節できることが示された。最後に、内因性NF-κBがTNFα（腫瘍壊死因子α）処理によって誘導されると、HIF-1αレベルもNF-κB依存的に変化することが示された。 ^{[ 29 ]} HIF-1とHIF-2は異なる生理的役割を担っている。HIF-2は成人期のエリスロポエチン産生を調節する。 ^{[ 30 ]}

• 米国国立医学図書館の医学主題見出し（MeSH）における低酸素誘導因子1（Hypoxia-Inducible+Factor+1）
• PDBe-KBは、ヒト低酸素誘導因子1αのPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
• PDBe-KBは、ヒトアリール炭化水素受容体核トランスロケーターのPDBで利用可能なすべての構造情報の概要を提供します。
• PDBe-KBは、ヒト内皮PASドメイン含有タンパク質1のPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
• PDBe-KBは、ヒト低酸素誘導因子3αのPDBに登録されているすべての構造情報の概要を提供します。
• 短い科学アニメーションで、ヘテロ二量体HIF-1α:ARNT複合体とHRE DNAの結晶構造を視覚化する。