ヒトミトコンドリア遺伝学

ヒトミトコンドリアDNA
タンパク質コード遺伝子 (赤、オレンジ、黄色)、リボソーム RNA (青)、および転移 RNA 遺伝子 (白) を含む16,569 bp の長さのヒトミトコンドリアゲノム。非コードmtDNA 制御領域は灰色で示されています。
特徴
長さ ( bp )	16,569
遺伝子の数	13 (コード遺伝子) 24 (非コード遺伝子)
タイプ	ミトコンドリアDNA
完全な遺伝子リスト
HGNC	遺伝子リスト
国立情報学研究所	遺伝子リスト
外部マップビューア
アンサンブル	染色体MT
エントレズ	染色体MT
国立情報学研究所	染色体MT
カリフォルニア大学サンタフェ校	染色体M
完全なDNA配列
参照シーケンス	NC_012920 (ファスタ)
ジェンバンク	J01415 (ファスタ)

ヒトミトコンドリア遺伝学は、ヒトミトコンドリア DNA (ヒトミトコンドリアに含まれるDNA )の遺伝学を研究する学問です。ヒトミトコンドリアゲノムは、ヒトミトコンドリアに含まれる遺伝情報の全体です。ミトコンドリアは細胞内の小さな構造で、細胞が使用するエネルギーを生成するため、細胞の「発電所」と呼ばれています。

ミトコンドリアDNA（mtDNA）は核DNA（nDNA）を介して伝達されるわけではない。ヒトでは、他の多くの多細胞生物と同様に、ミトコンドリアDNAは母親の卵子からのみ受け継がれる。しかし、ヒトでは父系mtDNAの伝達が特定の状況下で起こり得るという説がある。[ 3 ^] したがって、ミトコンドリア遺伝は非メンデル遺伝である。メンデル遺伝では、受精卵（接合子）の遺伝物質の半分は両親から受け継がれると想定されているからである。

これにより、集団遺伝学を研究するためのミトコンドリア DNA ハプログループの作成が可能になりました。

ミトコンドリア DNA の 80% はミトコンドリア RNA をコードしているため、ミトコンドリア DNA の変異のほとんどは機能障害を引き起こし、それが筋肉障害 (ミオパシー) として現れることがあります。

ミトコンドリアは、解糖系で生成される 2 つの ATP 分子とは対照的に、グルコース 1分子あたり 30 分子の ATP を生成するため、すべての高等生物の生命維持に不可欠です。ミトコンドリア疾患は、ミトコンドリア DNA、つまりミトコンドリアの成分をコードする核 DNA に伝わる遺伝性疾患です。ミトコンドリアが使用する多数の酵素の 1 つに少しでも問題が生じると、細胞、ひいては生物に壊滅的な影響を与える可能性があります。

^{ヒトでは、ミトコンドリアDNA（mtDNA）は16,569 [4] [5]} DNA塩基対を含む閉環状分子を形成し、^[6]通常、各分子にはミトコンドリア遺伝子の完全なセットが含まれています。 ヒトのミトコンドリア1つあたり、平均して約5個​​のmtDNA分子が含まれており、その量は1〜15個の範囲です。^[6]ヒトの細胞1つあたり約100個のミトコンドリアが含まれているため、ヒト細胞1個あたりのmtDNA分子の総数は約500個になります。^[6]細胞あたりのミトコンドリアの量も細胞の種類によって異なり、いくつかの例を示します。

• 赤血球：細胞あたりミトコンドリア0個。^[1]
• リンパ球：細胞あたり3個のミトコンドリア。^[7]
• 卵細胞：成熟した中期IIの卵細胞には、100,000個のミトコンドリアと、50,000～1,500,000個のミトコンドリアゲノム（卵細胞DNAの最大90%に相当）が含まれます。^[2]

ミトコンドリア疾患（ミトコンドリアの機能不全による疾患）は母性遺伝と染色体遺伝の両方で受け継がれるため、世代から世代へと受け継がれる方法は疾患によって大きく異なります。核 DNA で発生するミトコンドリア遺伝子変異は、どの染色体でも発生する可能性があります（種によって異なります）。染色体を介して受け継がれる変異は、常染色体優性または劣性の場合があり、性染色体優性または劣性である場合もあります。疾患の表現型が隠れている可能性があるにもかかわらず、 染色体遺伝は通常のメンデルの法則に従います。

ミトコンドリア DNA と核 DNA が「通信」し相互作用する方法は複雑なため、一見単純な遺伝でさえ診断が困難です。染色体 DNA の変異により、ミトコンドリアまたは細胞質内の別の特定のタンパク質の生成を制御 (増加または減少) するタンパク質が変化することがあります。これにより、目立った症状がほとんど、あるいはまったく現れないことがあります。一方、壊滅的な mtDNA 変異の中には、筋肉、神経、肝臓などの組織 (その他の高エネルギーおよび代謝依存組織) に広範囲に及ぶ損傷があり、母親とすべての子孫に存在するため、診断が容易なものもあります。

特定の子孫に受け継がれる影響を受けたmtDNA分子の数は、以下の理由により大きく異なる可能性がある。

• 受精卵母細胞内のミトコンドリアは、新しい生命の始まりとなるものである（mtDNAの観点から）。
• 影響を受けるミトコンドリアの数は、母細胞から受け継いだ数と、変異型または野生型のミトコンドリアDNAに有利となる環境要因の両方に応じて、細胞（この場合は受精卵母細胞）ごとに異なります。
• ミトコンドリア内のmtDNA分子の数は2 ～10個程度です。

双子の出産でも、片方の赤ちゃんが半分以上の変異 mtDNA 分子を受け継ぎ、もう片方の赤ちゃんが野生型に比べてごくわずかな割合の変異 mtDNA 分子しか受け継がれない可能性があります (双子がお互いに分裂する方法と、分裂の両側に変異ミトコンドリアがいくつあるかによって異なります)。少数のケースでは、精子細胞からのミトコンドリアの一部またはミトコンドリアが卵母細胞に入りますが、父親のミトコンドリアは活発に分解されます。

ヒトのミトコンドリアゲノム内の遺伝子は以下の通りです。

当初、ミトコンドリアゲノムにはタンパク質をコードする遺伝子が 13 個しかなく、それらはすべて電子伝達系のタンパク質をコードする遺伝子であると誤って信じられていました。しかし、2001 年に、ヒューマニンと呼ばれる 14 番目の生物学的に活性なタンパク質が発見され、ミトコンドリア遺伝子MT-RNR2によってコードされていることがわかりました。この遺伝子は、ミトコンドリアリボソーム(RNA でできている) の一部もコードしています。

他のタンパク質とは異なり、ヒューマニンはミトコンドリア内に留まらず、細胞の残りの部分や細胞受容体と相互作用します。ヒューマニンはアポトーシスを阻害することで脳細胞を保護することができます。ヒューマニンという名前にもかかわらず、ラットのラチンなど、他の動物にもヒューマニンのバリエーションが存在します。

以下の遺伝子はrRNAをコードします:

以下の遺伝子はtRNAをコードします。

ミトコンドリアDNAは伝統的に、塩化セシウム勾配で分離する際の浮力密度のため、重い鎖と軽い鎖と呼ばれる2本のDNA鎖を持っており、^{[8] [9]}これは鎖の相対的なG+Tヌクレオチド含有量に関連していることが判明しました。^[10]しかし、この鎖のラベル付けの混乱が広まっており、1999年の影響力のある1つの論文で大多数のコード鎖が重い鎖であると特定されたことに端を発しているようです。 [ ^{11] [10]}ヒトでは、mtDNAの軽い鎖は28個の遺伝子を運び、mtDNAの重い鎖は9個の遺伝子のみを運びます。^{[10] [12]}重い鎖の9個の遺伝子のうち8個は、ミトコンドリアtRNA分子をコードします。 ヒトのmtDNAは16,569個のヌクレオチド対で構成されています。分子全体は、重鎖と軽鎖の両方の複製起点を含む1つの制御領域によってのみ制御されています。ヒトミトコンドリアDNA分子全体がマッピングされています^{[1] [2]}。

遺伝暗号は、ほとんど例外なく普遍的である。^[13]ミトコンドリア遺伝学には、これらのうちのいくつかが含まれる。ほとんどの生物にとって、「終止コドン」は「UAA」、「UAG」、「UGA」である。脊椎動物のミトコンドリアでは、「AGA」と「AGG」も終止コドンであるが、「UGA」はトリプトファンをコードするため終止コドンではない。「AUA」は、ほとんどの生物ではイソロイシンをコードするが、脊椎動物のミトコンドリアmRNAでは メチオニンをコードする。

他のミトコンドリア m/tRNA が使用するコードには、他の多くのバリエーションがありますが、それらはたまたまその生物に害を及ぼすものではなく、（異なる種の mtDNA/RNA 間の他の変異とともに）関連種の共通祖先の相対的な近さを判断するためのツールとして使用できます。（2 つの種の関連性が高いほど、ミトコンドリアゲノム内の mtDNA/RNA 変異が同じになる可能性が高くなります）。

これらの技術を用いると、最初のミトコンドリアは約 15 億年前に発生したと推定されます。 一般的に受け入れられている仮説は、ミトコンドリアは嫌気性真核生物内で共生関係にある好気性 原核生物として発生したというものです。

ミトコンドリアの複製は核遺伝子によって制御され、特定の細胞がその時点で必要とするだけのミトコンドリアを生成するのに特に適しています。

ヒトのミトコンドリア転写は、H1、H2、L（重鎖1、重鎖2、軽鎖プロモーター）の3つのプロモーターから開始されます。H2プロモーターは重鎖のほぼ全体を転写し、Lプロモーターは軽鎖全体を転写します。H1プロモーターは、2つのミトコンドリアrRNA分子の転写を引き起こします。^[14]

重鎖上で転写が起こると、ポリシストロニック転写産物が作られる。軽鎖は、プライマーとして使用できる小さな転写産物か、1 つの長い転写産物のいずれかを生成する。プライマーの生成は、ミトコンドリア RNase MRP (ミトコンドリア RNA 処理) による軽鎖転写産物の処理によって起こる。プライマーを生成するための転写の必要性は、転写のプロセスを mtDNA の複製に結び付けている。完全長転写産物は、機能的な tRNA、rRNA、および mRNA 分子に切断される。^{[引用が必要]}

ミトコンドリアにおける転写開始のプロセスには、ミトコンドリア RNA ポリメラーゼ ( POLRMT )、ミトコンドリア転写因子 A (TFAM)、ミトコンドリア転写因子 B1 および B2 (TFB1M、TFB2M) の 3 種類のタンパク質が関与しています。POLRMT 、TFAM、TFB1MまたはTFB2M は、ミトコンドリアプロモーターで集合し、転写を開始します。開始に関与する実際の分子イベントは不明ですが、これらの因子は基本的な転写機構を構成しており、in vitro で機能することが示されています。^{[引用が必要]}

ミトコンドリア翻訳はまだ十分に理解されていません。in vitro翻訳はまだ成功していませんが、これはおそらく十分な mt mRNA と機能的な mt rRNA を分離することが難しいため、またおそらく mRNA が翻訳される前に複雑な変化を受けるためでしょう。^{[引用が必要]}

ミトコンドリア DNA ポリメラーゼ ( POLG遺伝子によってコード化された Pol ガンマ) は、複製中の mtDNA のコピーに使用されます。環状 mtDNA 分子の 2 本(重鎖と軽鎖)の複製起点が異なるため、 D ループ モードで複製されます。最初に 1 本の鎖が複製を開始し、もう一方の鎖を置き換えます。これは、複製がもう一方の鎖の複製起点に到達するまで続き、その時点でもう一方の鎖が反対方向に複製を開始します。これにより、2 つの新しい mtDNA 分子が生成されます。各ミトコンドリアには mtDNA 分子のコピーがいくつかあり、mtDNA 分子の数はミトコンドリア分裂の制限要因です。ミトコンドリアに十分な mtDNA、膜領域、膜タンパク質が含まれると、分裂 (細菌が使用するものと非常に類似) を起こして 2 つのミトコンドリアになります。証拠によれば、ミトコンドリアは融合を起こし、遺伝物質を相互に交換（交差の形で）することができる。ミトコンドリアは、融合、分裂、タンパク質交換が絶えず起こる大きなマトリックスを形成することがある。ミトコンドリア間ではmtDNAが共有されている（融合を起こすことができるにもかかわらず）。^[要出典]

ミトコンドリア DNA は、電子伝達系を介した ATP 生成中に生じるミスにより、フリー酸素ラジカルによる損傷を受けやすい。これらのミスは、遺伝性疾患、がん、温度変化によって引き起こされる可能性がある。これらのラジカルは mtDNA 分子を損傷または変化させ、ミトコンドリアポリメラーゼによる複製を困難にする可能性がある。どちらの場合も、欠失、再配置、その他の突然変異につながる可能性がある。最近の証拠では、ミトコンドリアには mtDNA を校正し、フリーラジカルによって生じる可能性のある突然変異を修正する酵素があることが示唆されている。哺乳類細胞に見られる DNA リコンビナーゼも、修復組換えプロセスに関与していると考えられている。フリーラジカルによる欠失や突然変異は、老化プロセスと関連している。ラジカルが突然変異を引き起こし、それが突然変異タンパク質につながり、それがさらにラジカルにつながると考えられている。このプロセスには何年もかかり、脳、心臓、筋肉、腎臓などの酸素依存組織に関係するいくつかの老化プロセスと関連している。このような自己強化プロセスは、パーキンソン病、アルツハイマー病、冠動脈疾患などの変性疾患の原因となる可能性があります。^[要出典]

ミトコンドリアの成長と分裂は核 DNA によって媒介されるため、核 DNA の変異は mtDNA の複製にさまざまな影響を及ぼす可能性があります。これらの変異のいくつかはヒト染色体上で発見されていますが、関連する特定の遺伝子とタンパク質はまだ分離されていません。ミトコンドリアは分裂するために特定のタンパク質を必要とします。このタンパク質 (核によって生成) が存在しない場合、ミトコンドリアは成長しますが分裂しません。その結果、巨大で非効率的なミトコンドリアになります。染色体遺伝子またはその産物の誤りは、ミトコンドリアポリメラーゼを阻害することでミトコンドリアの複製に直接的に影響を及ぼし、mtDNA に直接的および間接的に変異を引き起こすことさえあります。間接的な変異は、ほとんどの場合、核 DNA から生成された欠陥のあるタンパク質によって生成されたラジカルによって引き起こされます。^{[引用が必要]}

ミトコンドリアには合計で約 3000 種類のタンパク質が存在しますが、ミトコンドリア DNA にコード化されているのは約 13 種類だけです。3000 種類のタンパク質のほとんどは、ポルフィリン合成など、ATP 生成以外のさまざまなプロセスに関与しています。そのうち ATP 生成タンパク質をコード化しているのは約 3% だけです。つまり、ミトコンドリアのタンパク質構成をコード化する遺伝情報のほとんどは染色体 DNA にあり、ATP 合成以外のプロセスに関与しています。このため、メンデルの法則に従って遺伝する染色体 DNA で、ミトコンドリアに影響を及ぼす変異が発生する可能性が高くなります。もう 1 つの結果として、染色体変異は、特定の組織に特定のニーズ (高エネルギー要件、特定の神経伝達物質または核酸の異化または同化の必要性など) があるために、その組織に影響を及ぼすことになります。ミトコンドリアゲノムのコピーは各ミトコンドリアに複数個（ヒトでは 2～10 個）あるため、ミトコンドリア変異は受精前の卵母細胞内のミトコンドリアに存在する mtDNA 変異によって母性的に受け継がれるか、または（前述のように）染色体の変異を通じて受け継がれる可能性があります。^{[引用が必要]}

ミトコンドリア病の重症度は、無症状のものから致命的なものまで様々で、最も一般的には、ミトコンドリア DNA の遺伝性の変異によるものであり、後天性のものではありません。特定のミトコンドリア変異は、ミトコンドリアの問題の重症度と影響を受けたミトコンドリアが存在する組織に応じて、さまざまな疾患を引き起こす可能性があります。逆に、いくつかの異なる変異が同じ疾患として現れることもあります。ミトコンドリア疾患はほぼ患者ごとに特徴付けられるため (個別化医療を参照)、正確に認識、診断、追跡することが非常に困難です。一部の疾患は出生時または出生前にも観察可能 (多くは死に至る) ですが、他の疾患は成人後期まで現れません (晩発性疾患)。これは、変異ミトコンドリアと野生型ミトコンドリアの数が細胞や組織によって異なり、継続的に変化しているためです。細胞には複数のミトコンドリアがあるため、同じ細胞内の異なるミトコンドリアがmtDNAの異なるバリエーションを持つ場合があります。この状態はヘテロプラスミーと呼ばれます。ある組織が突然変異ミトコンドリアと野生型ミトコンドリアの比率が一定に達すると、病気が発症します。その比率は人によっても組織によっても異なります（特定のエネルギー、酸素、代謝要件、および特定の突然変異の影響によって異なります）。ミトコンドリア疾患は非常に多く、多様です。ミトコンドリアDNAの異常によって引き起こされる疾患とは別に、糖尿病^[15]、ある種の癌^[16]、心血管疾患、乳酸アシドーシス^[17]、特定のミオパシー^[18] 、骨粗鬆症^[19] 、アルツハイマー病[20] 、パ​​ーキンソン病^{[21] 、脳卒中[22} ] 、男性不妊^{[ 23]など、多くの疾患がミトコンドリア機能障害と部分的に関連していると考えられており、}老化プロセスにも関与していると考えられています。^[24]

ヒトのmtDNAは個人の識別にも役立つ。^[25] 法医学研究所では、時折、mtDNAの比較を人間の遺体の識別、特に古い身元不明の白骨遺体の識別に使用している。核DNAとは異なり、mtDNAは1人の個人に固有のものではないが、他の証拠（人類学的証拠、状況証拠など）と組み合わせて識別を確立するために使用できる。mtDNAは、行方不明者と身元不明の遺体の一致の可能性を除外するためにも使用される。^[26]多くの研究者は、細胞あたりのmtDNAのコピー数が多いため有用なサンプルを得られる可能性が高く、また母方の世代が何世代も離れていても生存する親族との一致が可能であることから、核DNAよりもmtDNAの方が古い白骨遺体の識別に適していると考えている。

アメリカの無法者ジェシー・ジェームズの遺体は、彼の遺体から抽出されたmtDNAと彼の妹の女系の曾孫の息子のmtDNAを比較することで身元が確認された。^[27]

同様に、ロシア最後の皇后アレクサンドラ・フョードロヴナ（アリックス・フォン・ヘッセン）とその子供たちの遺体は、ミトコンドリアDNAをエディンバラ公フィリップ王子のものとの比較によって身元が確認された。フィリップ王子の母方の祖母はアレクサンドラの妹であるヴィクトリア・フォン・ヘッセンであった。^[28]

同様に、ニコライ2世皇帝の遺骨の身元確認を行うために、彼のミトコンドリアDNAが第3代ファイフ公爵ジェームズ・カーネギーのDNAと比較された。カーネギーの母方の曽祖母であるアレクサンドラ・オブ・デンマーク（アレクサンドラ女王）は、ニコライ2世の母であるダウマー・オブ・デンマーク（マリア・フョードロヴナ皇后）の姉妹であった。^{[28] [29]}

同様にリチャード3世の遺体も特定された。^[30]

• 父系mtDNAの伝達
• ヒトミトコンドリアDNAハプログループ
• ケンブリッジ参照配列
• ヒトのミトコンドリア分子時計
• ユーザーが自分の Y-DNA と mtDNA を使って他の人を見つけるのに役立つデータベースのリストの遺伝子系図。

• リー・シャンチー。劉、連永。習、銭。趙雪梅。ファン、ミンシュアン。マ、ジュンファ。朱、趙輝。王、興。シー、チャオ。王、京南。朱、紅陵。チャン・ジチェン。張、朝宝。胡、双崗。ニー、ミンジ。グ・ミンジュン (2016) 「短期間の血清欠乏は血管平滑筋細胞に重大なミトコンドリアDNA変異を引き起こさないことが、新しい次世代配列決定技術によって明らかになった。」Acta Biochimica および Biophysica Sinica。48 (9): 862–4。土井：10.1093/abbs/gmw059。PMID  27261779。

ウィキメディア・コモンズには、ヒトミトコンドリアDNAに関連するメディアがあります。

• ISOGG YBrowse: ゲノムブラウザ。
• mitoWheel: ミトゲノムブラウザ。
• MedlinePlusのミトコンドリア DNA
• MITOMAP、ヒトミトコンドリアDNA変異に関する公開データを報告