トラスツズマブ

トラスツズマブは、ハーセプチンなどの商品名で販売されているモノクローナル抗体で、乳がんや胃がんの治療に使用されます。^{[ 31 ] [ 28 ] [ 32 ] [ 33 ]}特にHER2受容体陽性のがんに使用されます。^{[ 31 ]}単独で使用することも、他の化学療法薬と併用することもできます。^{[ 31 ]}トラスツズマブは、静脈への緩やかな注射と皮下注射によって投与されます。^{[ 31 ] [ 34 ]}

一般的な副作用には、発熱、感染症、咳、頭痛、睡眠障害、発疹などがあります。^{[ 31 ]}その他の重篤な副作用には、心不全、アレルギー反応、肺疾患などがあります。^{[ 31 ]}妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性があります。^{[ 24 ]}トラスツズマブは、 HER2受容体に結合して細胞複製を遅らせることで作用します。^{[ 31 ]}

トラスツズマブは、1998年9月に米国で、2000年8月に欧州連合で医療用途として承認されました。^{[ 35 ] [ 33 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 36 ]}

転移性乳がんの治療におけるトラスツズマブ含有併用療法（化学療法、ホルモンブロッカー、またはラパチニブとの併用）の安全性と有効性。全生存期間および無増悪生存期間の全体的なハザード比（HR）は、それぞれ0.82および0.61であった。7つの試験のうち3つでは、対照群の患者の半数以上ががんの進行後にクロスオーバーしてトラスツズマブの投与を受けることが許可されていたため、トラスツズマブの生存への真の影響を正確に確認することは困難であった。^{[ 37 ]}したがって、この分析では、この集団におけるトラスツズマブ治療に関連する真の生存利益が過小評価されている可能性が高い。^{[ 38 ]}

早期HER2陽性乳がんでは、トラスツズマブを含むレジメンにより全生存率（ハザード比（HR）= 0.66）と無病生存率（HR = 0.60）が改善した。^{[ 39 ]}これらの試験では、心不全のリスク増加（相対リスク（RR）= 5.11）と左室駆出率の低下（相対リスクRR = 1.83）も認められた。^{[ 39 ]}トラスツズマブによる短期治療に関する2つの試験では、長期試験と有効性に差はなかったが、心毒性は少なかった。^{[ 39 ]}

トラスツズマブの初期研究では、進行期（転移性）HER2陽性乳がんの全生存期間が20.3ヶ月から25.1ヶ月に改善することが示されました。^{[ 40 ]}早期HER2陽性乳がんでは、手術後の再発リスクが軽減されます。3年以内の再発リスクの絶対減少率は9.5%、3年以内の死亡リスクの絶対減少率は3%でした。ただし、重篤な心臓の問題の絶対リスクが2.1%増加しますが、治療を中止すれば問題は解消する可能性があります。^{[ 39 ]}

トラスツズマブは「HER2陽性転移性乳がんの治療に大きな影響を与えてきた」^{[ 41 ]。}トラスツズマブと化学療法の併用は、トラスツズマブ単独と比較して、生存率と奏効率の両方を向上させることが示されている^{[ 42 ] 。}

腫瘍の「erbB2 状態」を判定することは可能であり、これはトラスツズマブによる治療の有効性を予測するために使用できる。腫瘍が erbB2 癌遺伝子を過剰発現しており、患者に重大な既存の心疾患がない場合、患者はトラスツズマブによる治療の対象となる。^{[ 43 ]}トラスツズマブは HER2 に対する親和性が高く、毒性が低いため高用量を投与できるにもかかわらず、HER2+ 患者の 70% が治療に反応しないことは驚くべきことである。実際、ほぼすべての患者で治療に対する耐性が急速に発現する。耐性のメカニズムには、p27 ^{Kip1 のダウンレギュレーションの失敗[ 44 ]}および乳癌における p27 の核への移行の抑制が含まれ、これにより cdk2 が細胞増殖を誘導できるようになる。^{[ 45 ]}

2021年5月、FDAは、局所進行性切除不能または転移性HER2陽性胃癌または胃食道接合部（GEJ）腺癌患者の第一選択治療として、ペムブロリズマブとトラスツズマブ、フルオロピリミジン、プラチナ含有化学療法との併用を承認した。^{[ 46 ]}

トラスツズマブの一般的な副作用には、インフルエンザ様症状（発熱、悪寒、軽度の痛みなど）、吐き気、下痢などがあります。^{[ 52 ]}

トラスツズマブのより深刻な合併症の1つは、まれではあるものの心臓への影響です。^{[ 52 ]} 2～7%の症例で、^{[ 53 ]}トラスツズマブはうっ血性心不全を含む心機能障害と関連しています。そのため、トラスツズマブ治療期間中は、 MUGAスキャンまたは心エコー検査による定期的な心臓スクリーニングが一般的に行われます。駆出率の低下は可逆的であるようです。^{[ 54 ]}

トラスツズマブは、心筋細胞における細胞生存経路の活性化と心機能の維持に不可欠なニューレグリン-1 （NRG-1）の発現を抑制します。NRG-1は、MAPK経路、 PI3K/AKT経路、および焦点接着キナーゼ（FAK）を活性化します。これらはすべて、心筋細胞の機能と構造にとって重要です。したがって、トラスツズマブは心機能障害を引き起こす可能性があります。^{[ 55 ]}

トラスツズマブは胎児の発育に悪影響を及ぼす可能性がある。^{[ 56 ] [ 57 ]}

HER2遺伝子（ HER2/neuおよびErbB2遺伝子とも呼ばれる）は、早期乳がんの20～30%で増幅されている。^{[ 44 ]}トラスツズマブはHER2を標的とするモノクローナル抗体であり、HER2の内在化とリサイクルを引き起こす免疫介在性反応を誘導する。また、p21 ^Waf1やp27 ^Kip1などの細胞周期阻害因子を上方制御する可能性もある。^{[ 58 ]}

HER2経路は、正常に機能しているときは細胞の成長と分裂を促進しますが、過剰発現すると、細胞の成長が通常の限界を超えて加速します。一部のがんでは、この経路が利用されて急速な細胞の成長と増殖、ひいては腫瘍形成が促進されます。^{[ 59 ]} EGF経路には、 HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4受容体が含まれます。リガンド（EGFなど）がHER受容体に結合すると、この経路が活性化されます。^{[ 59 ]}この経路は、 MAPキナーゼ経路とPI3キナーゼ/AKT経路を開始し、それがNF-κB経路を活性化します。^{[ 60 ]}がん細胞では、HER2タンパク質は正常細胞よりも最大100倍多く発現することがあります（細胞あたり20,000個に対し200万個）。^{[ 61 ]}

HER受容体は細胞膜に埋め込まれたタンパク質で、細胞外からの分子シグナル（EGFと呼ばれる分子）を細胞内に伝達し、遺伝子のオンオフを切り替えます。HER （ヒト上皮成長因子受容体）タンパク質はヒト上皮成長因子に結合し、細胞増殖を刺激します。一部の癌、特に特定の種類の乳癌では、HER2が過剰発現し、癌細胞が制御不能に増殖します。^{[ 40 ]}

HER2は細胞表面に局在し、細胞外から細胞内にシグナルを伝達します。ミトゲンと呼ばれるシグナル伝達化合物（この場合は特にEGF）が細胞膜に到達し、HERファミリー受容体の細胞外ドメインに結合します。結合したタンパク質はその後連結（二量体化）し、受容体を活性化します。HER2は細胞内ドメインからシグナルを送り、いくつかの異なる生化学的経路を活性化します。これにはPI3K / Akt経路とMAPK経路が含まれます。これらの経路のシグナルは細胞増殖と腫瘍に栄養を与える血管の成長（血管新生）を促進します。^{[ 62 ]} ERBB2は他のファミリーメンバーの好ましい二量体化パートナーであり、ERBB2ヘテロ二量体のシグナル伝達は他のERBBメンバー間のヘテロ二量体と比較してより強力で作用時間が長いです。トラスツズマブは相補性決定領域（CDR）の形成を誘導し、CDRにおけるERBB2とEGFRの表面再分布を引き起こすことが報告されており、CDR形成にはERBB2依存性MAPKリン酸化とEGFR/ERBB1発現の両方が必要である。CDR形成には、ERK1/2によって媒介されるアクチン重合タンパク質調節因子N-WASPと、EGFR/ERBB1によって媒介されるアクチン脱重合タンパク質コフィリンの両方の活性化が必要である。さらに、この後者の事象は負の細胞運動性調節因子p140Capによって阻害される可能性があり、p140Capの過剰発現がコフィリンの不活性化とCDR形成の阻害につながることがわかった。

正常な細胞分裂（有糸分裂）には、細胞分裂を制御するチェックポイントがあります。このサイクルを制御するタンパク質の一部はcdk2（CDK）と呼ばれています。HER2の過剰発現はこれらのチェックポイントを回避し、細胞が制御不能な形で増殖する原因となります。^{[ 45 ]}

トラスツズマブはHER2/neu受容体の細胞外セグメントのドメインIVに結合します^{[ 63 ] 。この領域に結合するモノクローナル抗体はHER2/neuを発現する腫瘍細胞の表現型を逆転させることが示されています[ 64 ]} 。トラスツズマブで処理された細胞は細胞周期のG1期で停止するため、増殖が減少します。トラスツズマブはHER-2の発現を変化させませんが、AKTの活性化をダウンレギュレーションすることが示唆されています^{[ 45 ]} 。さらに、トラスツズマブは抗血管新生因子の誘導と血管新生促進因子の抑制の両方によって血管新生を抑制します。癌で観察される制御不能な増殖の一因は、HER2/neuのタンパク質分解による切断によって細胞外ドメインが放出されることにあると考えられています。トラスツズマブが活性化する最も重要なタンパク質の1つは、 CDKN1Bとしても知られる腫瘍抑制因子p27 ^Kip1です。^{[ 44 ]}トラスツズマブは、乳がん細胞におけるHER2/neu細胞外ドメインの切断を阻害することが示されています。^{[ 65 ]}

実験動物を用いた実験では、トラスツズマブを含む抗体が細胞に結合すると、免疫細胞がその細胞を殺すように誘導し、このような抗体依存性細胞傷害がもう一つの重要な作用機序であることが示されている。^{[ 66 ]}

トラスツズマブはHER2の過剰発現の影響を阻害します。乳がんがHER2を過剰発現していない場合、トラスツズマブは有益な効果を示さず（害を及ぼす可能性があります）。医師は、HER2が過剰発現しているかどうかを調べるために検査室で検査を行います。通常の臨床検査室では、このために最も一般的に使用される方法は、免疫組織化学（IHC）と、銀染色、発色染色、または蛍光染色によるin situハイブリダイゼーション（SISH/CISH/FISH）です。HER2増幅は、ホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍の仮想核型分析によって検出できます。仮想核型分析には、HER-2増幅（過剰発現ではない）の検出に加えて、ゲノム全体のコピー数変化を評価できるという利点があります。文献には、多数のPCRベースの方法論も記載されています。 ^{[ 67 ]}マイクロアレイデータからHER2コピー数を推定することも可能です。 ^{[ 68 ]}

HER2 IHC検査には、FDA承認済みの市販キットが2種類あります。Dako HercepTest ^{[ 69 ]}とVentana Pathway ^{[ 70 ]です。}

蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）は、トラスツズマブの恩恵を受ける患者を特定する「ゴールドスタンダード」技術と見なされていますが、高価であり、蛍光顕微鏡と画像キャプチャシステムが必要です。CISHの主な費用はFDA承認キットの購入であり、蛍光技術ではないため、専門的な顕微鏡は必要なく、スライドは永久に保存できます。CISHとFISHの比較研究では、これら2つの技術は優れた相関性を示すことが示されています。同じセクションに別の染色体17プローブがないことが、CISHの受け入れに関する問題です。2011年6月現在、ロシュはVentana Medical Systemsが開発したINFORM HER2 Dual ISH DNA Probeカクテル^{[ 71 ]}のFDA承認を取得しています。^{[ 70 ]} DDISH (デュアルクロマゲン/デュアルハプテンインサイチュハイブリダイゼーション) カクテルは、HER2 と染色体 17 の両方のハイブリダイゼーションプローブを使用して、同じ組織切片上で発色可視化を行います。検出は、DNP または DIG 標識プローブの部位に明確な発色沈殿物を沈着させるために、ultraView SISH (銀インサイチュハイブリダイゼーション) と ultraView Red ISH を組み合わせることによって達成できます。^{[ 72 ]}

乳がん患者に対するハーセプチン治療における課題の一つは、ハーセプチン耐性に対する理解です。過去10年間、補助薬の有無にかかわらずハーセプチン耐性のメカニズムを理解するために、いくつかの試験が実施されてきました。最近、これらの情報はすべて収集され、データベースHerceptinRの形でまとめられました。^{[ 73 ]}

この薬剤は、カリフォルニア州サウスサンフランシスコのジェネンテック社でアクセル・ウルリッヒやH・マイケル・シェパードなどの科学者によって最初に発見されました。 ^{[ 74 ]}ロバート・ワインバーグの研究室によるneu癌遺伝子の発見^{[ 75 ]}や、マーク・グリーンの研究室による癌遺伝子受容体を認識するモノクローナル抗体の発見^{[ 76 ]}も、HER2標的療法の確立に貢献しました。その後、デニス・スラモン博士がトラスツズマブの開発に取り組みました。スラモン博士の研究に関する本は、2008年に初公開された「リビング・プルーフ」というテレビ映画になった。ジェネンテックはUCLAと共同でトラスツズマブを開発し、1992年に15人の女性で最初の臨床試験を開始した。^{[ 77 ]} 1996年までに臨床試験は900人以上の女性に拡大したが、初期の成功に基づく支持者からの圧力により、ジェネンテックはFDAと協力して、四半期ごとに100人の女性が試験外で薬を利用できる抽選システムを開始した。^{[ 78 ]}ハーセプチンはFDAによって迅速審査され、1998年9月に承認された。 ^{[ 35 ]}

バイオコン社とそのパートナーであるマイラン社は2014年にバイオシミラーの販売に関する規制当局の承認を得たが、ロシュ社はその承認の合法性を争った。その訴訟は2016年に終結し、バイオコン社とマイラン社はそれぞれ自社ブランドのバイオシミラーを発売した。^{[ 79 ]}

• Bazell R (1998). Her-2: 乳がんの革命的治療法、ハーセプチンの開発（第1 版）。ニューヨーク：ランダムハウス。ISBN 0-679-45702-X。
• Boseley S (2006年3月29日) 「奇跡の薬の販売」ガーディアン紙。2019年12月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2019年12月13日閲覧。
• Dent S、Verma S、Latreille J、Rayson D、Clemons M、Mackey J、et  al. (2009年8月) 「HER2過剰発現転移性乳がん女性におけるHER2標的療法の役割」 Current Oncology . 16 (4): 25–35 . doi : 10.3747/co.v16i4.469 . PMC 2722050. PMID 19672422 .  
• Dean L (2015). "トラスツズマブ（ハーセプチン）療法とERBB2（HER2）遺伝子型" . Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WSら 編『Medical Genetics Summaries』所収。National Center for Biotechnology Information (NCBI)。PMID 28520362。Bookshelf ID : NBK310376 。 2020年10月26日にオリジナルからアーカイブ。 2020年2月5日に取得。 

• 「トラスツズマブ」。米国国立がん研究所。2006年10月5日。