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グリセロネオジェネシスは、グルコース以外の前駆物質からグリセロール 3-リン酸（トリグリセリドの形成に使用）を合成する代謝経路である。[1]通常、グリセロール 3-リン酸は、細胞の細胞質（細胞質）の液体中で、解糖によってグルコースから生成される。グリセロネオジェネシスは、細胞質中のグルコース濃度が低い場合に使用され、典型的にはピルビン酸を前駆物質として使用するが、アラニン、グルタミン、またはTCA 回路からの任意の物質を使用することもできる。この経路の主な調節酵素は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPC-K）と呼ばれる酵素であり、オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸を触媒する。[1]グリセロネオジェネシスは主に脂肪組織および肝臓で観察される。重要な生化学的経路が細胞質脂質レベルを調節している。グリセロ新生の激しい抑制は、 2型糖尿病などの代謝障害につながる可能性がある。[2]
まとめ
トリグリセリドは、グリセロール3-リン酸から得られるグリセロールの3 つのヒドロキシ基のそれぞれにエステル化された3 つの脂肪酸から構成されます。哺乳類では、グリセロール 3-リン酸は通常、解糖によって合成されます。解糖は、グルコースをフルクトース 1,6-ビスリン酸に分解し、次に 2 つのジヒドロキシアセトンリン酸分子に分解して、グリセロール 3-リン酸とグリセルアルデヒド 3-リン酸を生成する代謝経路です。[1]生物が (たとえば) 絶食や炭水化物の摂取量が少ないためにグルコースが不足している場合、代わりにグリセロール 3-リン酸がグリセロール新生によって生成されます。グリセロール新生は、他の代謝プロセスで使用する脂質を合成するだけでなく、細胞質の脂質レベルを調節します。[1]
代謝経路
グリセロ新生の主な前駆物質は、ピルビン酸、乳酸、グルタミン、アラニンです。グリセロ新生は、最初の数ステップが同じであるため、 糖新生の分岐経路としても知られています。
ピルビン酸または乳酸がグリセロール 3-リン酸の前駆体として使用される場合、グリセロール新生は、ジヒドロキシアセトンリン酸を生成するまで糖新生と同じ経路をたどります。乳酸脱水素酵素によって触媒された乳酸は、 NAD +を消費してピルビン酸を形成します。1つのATPと重炭酸塩を使用することで、ピルビン酸はピルビン酸カルボキシラーゼによって触媒され、オキサロ酢酸に変換されます。PEPC-K 酵素はオキサロ酢酸を触媒してホスホエノールピルビン酸を生成します。このオキサロ酢酸のリン酸化と脱炭酸は、経路全体を制御しているため、グリセロール新生の重要なステップです。ホスホエノールピルビン酸の生成後、ジヒドロキシアセトンリン酸が生成されるまで糖新生が続き、中間体として2-ホスホグリセリン酸、3-ホスホグリセリン酸、1,3-ビスホスホグリセリン酸、グリセルアルデヒド3-リン酸が生成される。ジヒドロキシアセトンリン酸が生成されると、グリセロ新生が糖新生から分岐する。 [1]ジヒドロキシアセトンリン酸はNADHを消費してグリセロール3-リン酸に変換され、これがグリセロール3-リン酸の最終産物となる。さらに、グリセロール3-リン酸上の3つの脂肪酸鎖を再エステル化することでトリグリセリドを生成することができる。グリセロ新生では、糖新生のようにフルクトース1,6-ビスリン酸を生成するのではなく、ジヒドロキシアセトンリン酸をグリセロール3-リン酸に変換する。
アラニンはピルビン酸に分解できるため、グリセロ新生の前駆体としても使用できます。アラニンは、アラニンアミノトランスフェラーゼと呼ばれる酵素によってアミノ基を2-オキソグルタル酸に転移することで、ピルビン酸に分解されます。アラニンアミノトランスフェラーゼは、アラニンからアミノ基を切り離して 2-オキソグルタル酸に結合し、アラニンからピルビン酸を、 2-オキソグルタル酸からグルタミン酸を生成します。アラニンから生成されたピルビン酸はグリセロ新生に入り、グリセロール 3-リン酸を生成します。
グルタミン酸もグリセロ新生に関与する。グリセロ新生の重要な反応は、オキサロ酢酸の脱炭酸およびリン酸化によるホスホエノールピルビン酸の生成であるため、理論的にはオキサロ酢酸を生成するあらゆる生化学的経路はグリセロ新生に関連している。例えば、グルタミン酸は2段階でオキサロ酢酸を生成する。まず、グルタミン酸はグルタミン酸脱水素酵素の助けを借りてNAD+とH 2 Oを消費して2-オキソグルタル酸に変換される。次に、2-オキソグルタル酸はトリカルボン酸回路に入り、オキサロ酢酸を生成する。したがって、理論的にはTCA回路のあらゆる代謝物、またはTCA回路の代謝物を生成するあらゆる代謝物はグリセロ新生の前駆体として使用できるが、確認されている前駆体はグルタミン酸のみである。
規制
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（PEPC-K）
グリセロ新生は、2 つの反応経路で制御できます。まず、オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸で制御できます。次に、TCA 回路は、グルタミン酸または TCA 回路の基質が前駆体として使用されている場合に、グリセロ新生に影響を及ぼします。オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への脱炭酸は、グリセロ新生を制御する必須酵素である PEPC-K によって触媒されます。[1] PEPC-K レベルの増加、またはPEPC-K をコードする遺伝子の過剰発現は、グリセロ新生を増加させます。また、より多くの PEPC-K が反応を触媒できる場合、オキサロ酢酸はホスホエノールピルビン酸に 脱炭酸されます。
PEPC-Kの遺伝子発現は、ノルエピネフリン、グルココルチコイド、インスリンによって抑制されます。[3] ノルエピネフリンは、細胞が寒冷環境にあるときにPEPC-Kの活性を低下させる神経伝達物質です。グルココルチコイドは、肝臓と脂肪組織におけるグリセロ新生の相互制御に関与するステロイドホルモンです。よくわかっていないメカニズムにより、肝臓でのPEPC-Kの転写を誘導し、脂肪組織での転写を減少させます。インスリンは、細胞にグルコースを取り込ませるペプチドホルモンです。グリセロ新生を通じて、インスリンは肝臓と脂肪組織の両方でPEPC-Kの発現を下方制御します。
TCAサイクル
TCA 回路からの代謝産物またはグルタミン酸がグリセロ新生の前駆体として使用される場合、TCA 回路の調節因子はグリセロ新生によって形成される生成物のレベルの変動を引き起こすこともあります。TCA 回路の調節は主に生成物の阻害と基質の利用可能性によって決まります。環境に過剰な生成物がある場合、またはADPやNAD+などの基質が不足している場合、TCA 回路は遅くなります。
位置
グリセロ新生は脂質の調節に関係するため、脂肪組織と肝臓で見られます。脂肪組織では、グリセロ新生により遊離脂肪酸（FFA）の再エステル化によってその放出が抑制されます。肝臓では、脂質分布のためにトリグリセリドが合成されます。
白色脂肪組織
白色脂肪組織は、白色脂肪とも呼ばれ、哺乳類の脂肪組織の2つのタイプのうちの1つです。白色脂肪組織は、必要に応じて遊離脂肪酸に分解できるトリグリセリドの形でエネルギーを蓄えます。その通常の機能は、組織内に遊離脂肪酸をトリグリセリドとして蓄えることです。断食などの状況でブドウ糖が不足すると、白色脂肪組織はグリセロール3-リン酸を生成します。[3]
褐色脂肪組織
褐色脂肪組織はトリグリセリドではなく遊離脂肪酸を蓄え、新生児や冬眠中の哺乳類に特に豊富です。褐色脂肪組織は熱発生に関与しており、グリセロ新生活性がかなり高くなっています。[3]褐色脂肪組織には、グリセロ新生関連酵素、特にPEPC-Kとグリセロールキナーゼが多く含まれています。PEPC-Kは白色脂肪組織の約10倍の活性があり、経路の活性を制御する重要な調節酵素です。[3]グリセロールキナーゼはグリセロールをリン酸化して グリセロール3-リン酸を生成します。これはトリグリセリドの構築に使用されます。グリセロールキナーゼの活性が増加すると、グリセロール3-リン酸の生成が増加します。
褐色脂肪組織におけるグリセロネオジェネシスは熱産生に寄与しており、これは温血動物において遊離脂肪酸をミトコンドリアに送ることで熱を生成するプロセスである。 [ 3]通常の状態では、グリセロネオジェネシスによって脂肪酸がトリグリセリドに再エステル化されるため、細胞質中の遊離脂肪酸濃度が低いため熱産生は抑制される。寒冷にさらされると、ノルエピネフリンと呼ばれる神経伝達 ホルモンがPEPC-Kの活性を抑制し、グリセロネオジェネシスの再エステル化を抑制して、細胞内の遊離脂肪酸の利用可能性を高める。[3]その結果、細胞質内の過剰な遊離脂肪酸は熱産生のためにミトコンドリアに送られる。[4]
肝臓
グリセロ新生は最初に脂肪組織で発見されましたが、肝臓では1998年まで認識されていませんでした。[要出典]この発見は予想外でした。なぜなら、肝臓でのトリグリセリド合成は、起こっている糖新生の量が原因では起こらないと考えられていたため[要説明] 、また肝臓には血流から採取された十分なグリセロール3-リン酸があると考えられていたためです。肝臓と血流中のグリセロールを追跡するために安定同位体を使用したいくつかの実験では、血流中のトリグリセリドのグリセロール骨格の65％が肝臓で合成されていることが示されました。[3]その後、肝臓は哺乳類が脂質を調節するために必要なグリセロールの半分以上を合成していることがわかりました。
肝臓と脂肪組織におけるグリセロネオジェネシスは、脂質代謝を逆の方法で制御する。脂質は肝臓からトリグリセリドとして放出されるが、グリセロネオジェネシスは脂肪組織を再エステル化することにより脂肪酸の放出を抑制する。[3]血中脂質濃度が比較的高い場合、肝臓でのグリセロネオジェネシスはダウンレギュレーションされてトリグリセリドの合成が停止するが、脂肪組織でのグリセロネオジェネシスは血流への遊離脂肪酸の放出を抑制するために誘導される。逆に、血中脂質レベルが低い場合、グリセロネオジェネシスは肝臓で誘導され、脂肪組織で抑制される。グリセロネオジェネシスの相互制御はよくわかっていないが、グルココルチコイドと呼ばれるホルモンがその制御に関与している。[4] グルココルチコイドは肝臓でPEPC-Kの遺伝子転写を誘導するが、脂肪組織での転写を抑制する。
病気
2型糖尿病
グリセロネオジェネシスの調節に失敗すると、高血糖および高脂質血症を引き起こす代謝障害である2型糖尿病を引き起こす可能性があります。 [5] 2型糖尿病は、インスリン感受性の低下に加えて、過剰に活発なグリセロネオジェネシスと脂肪組織からの脂肪酸の過剰放出により、肝臓でのトリグリセリドの過剰産生と関連しています。グリセロネオジェネシスは、PEPC-Kの遺伝子発現を制御することで調節できます。
肝臓で PEPC-K が過剰発現すると、トリグリセリドが過剰に生成され、血流中の脂質レベルが上昇し、脂肪肝疾患(脂肪肝) のリスクが高まります。逆に、脂肪組織では、グリセロネオジェネシスのダウンレギュレーションにより、新規の脂肪生成が減少し、遊離脂肪酸の血流への排出が増加し、脂肪異栄養症につながる可能性があります。これらの症状は両方とも、2 型糖尿病と密接に関連しています。
処理
グリセロネオジェネシスの調節は、2 型糖尿病治療の治療目標であり、具体的には肝臓でのグリセロネオジェネシスを阻害し、脂肪組織でのグリセロネオジェネシスを増加させます。インスリンは肝臓でのグリセロネオジェネシスをダウンレギュレーションしますが、脂肪組織でのグリセロネオジェネシスも抑制します。脂肪組織からの遊離脂肪酸の放出を制限するには、グリセロネオジェネシスを増加させて再エステル化する必要があります。チアゾリジンジオンは、PEPC-K の転写を増加させてグリセロネオジェネシスをアップレギュレーションすることにより、脂肪組織でのグリセロネオジェネシスにのみ影響を与える物質です。[5]
参照
参考文献
- ^ abcdef Nye CK、Hanson RW、Kalhan SC (2008 年 10 月)。「ラットの体内ではグリセロネオジェネシスがトリグリセリドグリセロール合成の主な経路である」。The Journal of Biological Chemistry。283 ( 41): 27565–74。doi : 10.1074/ jbc.M804393200。PMC 2562054。PMID 18662986。
- ^ Jeoung NH、Harris RA（2010年10月）。「血糖値の調節におけるピルビン酸脱水素酵素キナーゼ4の役割」。Korean Diabetes Journal。34 （ 5 ）：274–83。doi ： 10.4093 /kdj.2010.34.5.274。PMC 2972 486。PMID 21076574。
- ^ abcdefgh Reshef L, Olswang Y, Cassuto H, Blum B, Croniger CM, Kalhan SC, Tilghman SM, Hanson RW (2003 年 8 月). 「グリセロネオジェネシスとトリグリセリド/脂肪酸サイクル」. The Journal of Biological Chemistry . 278 (33): 30413–6. doi : 10.1074/jbc.R300017200 . PMID 12788931.
- ^ ab Chaves VE、Frasson D、Martins-Santos ME、Boschini RP、Garófalo MA、Festuccia WT、Kettelhut IC、Migliorini RH (2006 年 10 月)。「カフェテリア食を与えられたラットの脂肪組織では、組織交感神経支配とは無関係にグリセロネオジェネシスが減少し、グルコースの取り込みが増加する」。The Journal of Nutrition。136 ( 10): 2475–80。doi : 10.1093 /jn/136.10.2475。PMID 16988112。
- ^ ab Beale EG、Hammer RE、Antoine B、Forest C (2004 年 4 月)。「グリセロ新生の調節異常: 糖尿病および肥満遺伝子候補としての PCK1」。内分泌 学および代謝の動向。15 (3): 129–35。doi :10.1016/ j.tem.2004.02.006。PMID 15046742。S2CID 9194909 。