グルタル酸尿症1型

グルタル酸血症1型
その他の名前	グルタル酸尿症、GA1、GAT1
グルタル酸
専門	内分泌学

グルタル酸血症 1 型(GA1) は、体がリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンというアミノ酸 を完全に分解できない遺伝性疾患です。これらの中間分解産物 (グルタル酸、グルタリル CoA、3-ヒドロキシグルタル酸、グルタコン酸) が過剰に蓄積して脳(および他の臓器^[1] ) に損傷を与えますが、特に運動の調節を助ける領域である基底核に損傷を与えます。グルタル酸は他の有機酸と同様にカルニチンによって解毒されるため、GA1 は二次的なカルニチン欠乏症を引き起こします。知的障害が発生する場合があります。

GA1 は、 GCDH遺伝子によってコード化された酵素グルタリル CoA 脱水素酵素 (GCDH)の欠損によって引き起こされる常染色体劣性疾患です。

グルタル酸血症 1 型の重症度は多岐にわたります。軽度の症状しか出ない人もいれば、重篤な症状を呈する人もいます。GA1 は、出生時または出産前に診断され、食事制限で管理される GA-1 と、脳症の危機後に診断される GA-1 の 2 つの臨床的実体として定義できます。危機はどちらの場合も発生する可能性がありますが、危機前に診断された人のケアを管理することで、ほとんどまたはすべての傷害を回避できます。^{[引用が必要]}

グルタル酸血症 1 型の乳児は、異常に大きな頭（大頭症）で生まれることが多い。大頭症は GA1 の最も初期の兆候の 1 つである。そのため、原因不明の大頭症のすべての症例で GCDH 欠損症の有無を調べることが重要であり、^{[2] [3]、} GA1 の早期診断が重要である。^[4] 大頭症は、多くの神経疾患の極めて重要な臨床徴候である。医師と親は、頭囲が最高パーセンタイルの小児において、基礎にある神経疾患、特に神経代謝性疾患を調べることの利点を認識する必要がある。^[5]

罹患した人は、運動が困難になり、けいれん、けいれん、硬直、筋緊張の低下、筋力低下（二次的なカルニチン欠乏症の結果である可能性があります）を経験する場合があります。危機に陥った患者における GA は、遺伝的原因による脳性麻痺と定義できます。^{[要出典] [要説明]}

線条体壊死を管理する一般的な方法は、特別な座席を提供することです。これらの特別な車椅子は、異常な動きを制限するように設計されています。しかし、拘束によって痙縮が悪化する可能性があります。親や介護者は、子供が自分の過剰な姿勢筋緊張を自分の利益のために利用できるようにすることで、よりインタラクティブな作業療法を提供できます（写真を参照。安全を確保しながら最小限の圧力をかけるように注意していることに注意してください）。^{[引用が必要]}

過度の緊張は、吊り下げ式のドア付きベビーエクササイズ器具や、直立姿勢を保つためのその他の補助器具で管理することもできます。これらは、子供を拘束するのではなく、徐々に緊張を和らげるのに役立ちます。^{[引用が必要]}

グルタル酸血症の患者の中には、脳や眼に出血を起こした人もいますが、これは児童虐待の影響と間違われる可能性があります。^[要出典]

この疾患は常染色体劣性遺伝形式で遺伝する。GA1を引き起こすには、両親から遺伝子GCDHの変異コピーを受け継ぐ必要がある。GCDH遺伝子はグルタリル CoA 脱水素酵素をコードする。この酵素は、アミノ酸のリジン、ヒドロキシリジン、トリプトファンの分解に関与している。GCDH 遺伝子の変異により、酵素の生成が妨げられるか、残留活性が非常に低い欠陥酵素、または残留活性が比較的高いが表現型上の影響が残る酵素が生成される。^{[6] [7]}この酵素欠損により、特に身体がストレスを受けているときに、グルタル酸、3-ヒドロキシグルタル酸、および程度は低いがグルタコン酸が異常なレベルまで蓄積される。これらの中間分解産物は特に基底核に影響を及ぼしやすく、GA1 の兆候や症状の多くを引き起こす。^[要出典]

GA1は、出生3万～4万人に1人の割合で発症します。創始者効果により、アーミッシュ社会やカナダのオジブウェイ族の間ではより多く見られ、^[8]新生児300人に1人が罹患する可能性があります。

GA1 の子供の親族は GCDH 活性が低い場合があります。GA1 の初期の研究では、検査された 4 人の影響を受けていない親族のうち 3 人の GCDH 活性は 38%、42%、42% であることがわかりました。これは、ヘテロ接合性キャリアで予想される 50% のレベルと一致しています。^[9]これらのレベルは、症状が重い GA1 の影響を受けた一部の子供に見られるレベルに近いです。^[6]

通常、磁気共鳴画像ではシルビウス溝が閉鎖していることが示されるが、GA1 関連脳症では閉鎖がみられない。多くの管轄区域では、GA1 は新生児スクリーニングパネルに含まれている。出生直後に採取した乾燥血液スポットで質量分析法によってグルタリルカルニチンの上昇を検出できる。スクリーニング結果が陽性の場合、確認検査が行われる。これには、グルタル酸および 3-ヒドロキシグルタル酸を調べる尿有機酸分析が含まれる。血漿および尿のアシルカルニチン分析も有益である。GCDHの遺伝子配列およびコピー数分析を含む分子分析を実施して、診断を確定することができる。分子検査は、必要に応じて、家族計画および出生前検査の情報も提供することができる。[^{引用が必要]}

他の多くの有機酸血症と同様に、GA1 はカルニチンの枯渇を引き起こします。^[10]全血カルニチンは経口補給によって増加させることができます。しかし、これはグルタリルカルニチンまたはエステル化カルニチンの血中濃度を大幅に変化させないため、^[4]経口補給は組織カルニチン濃度の上昇には最適ではないことが示唆されています。臨床栄養研究者も同様に、経口カルニチンは血漿濃度を上昇させますが、カルニチンのほとんどが貯蔵され使用される筋肉には影響を与えないと結論付けています。^[11]

対照的に、カルニチンの定期的な静脈内注入は、明らかな臨床的改善をもたらします。「代償不全の頻度の減少、成長の改善、筋力の向上、タンパク質摂取の自由化による医療食品への依存の減少」^[10]

コリンはカルニチンの吸収と保持を増加させます。^{[12]コリンサプリメントは安価で安全であり（おそらく}抗コリン剤を必要とする子供でも）、運動耐性、体幹の緊張、一般的な健康状態を向上させることができ、カルニチンサプリメントのみの効率が最適ではないという証拠を提供します。^[要出典]

食事制限は神経損傷の進行を抑えるのに役立つ可能性がある。^[要出典]

リジン制限とカルニチン補給は、GA1の良好な予後を予測する最良の方法であると考えられている。^[13]ただし、すでに脳症発作を起こした患者は除外され、その場合の予後は後天性疾患（線条体壊死、前頭側頭葉萎縮）の治療に関係する。^[要出典]

菜食主義の食事や、幼児の場合は母乳育児^[14]は、脳へのトリプトファンの輸送を危険にさらすことなくタンパク質摂取を制限する一般的な方法です。

XLys、XTrp Analog、XLys、XTrp Maxamaid、XLys、XTrp Maxamum、Glutarex 1 などの処方は、リジンとトリプトファン以外のアミノ酸を供給して、タンパク質の栄養失調を防ぐように設計されています。^{[引用が必要]}

トリプトファンが脳内に入ることは、脳内で神経伝達物質セロトニンが適切に合成されるために極めて重要である。うつ病、過食症、不安症を急性に引き起こし、それらの疾患に対する個人の脆弱性を評価する方法の 1 つは、トリプトファン以外のすべてまたはほとんどのアミノ酸を含む調合物を補給することである。 ^[要出典]急性トリプトファン枯渇は GA1 の診断手順であり、治療法ではない。アミノ酸によって引き起こされるタンパク質合成により、トリプトファンを含む循環アミノ酸がタンパク質に組み込まれる。このようにタンパク質合成の促進の結果として脳内のトリプトファンが減少し、循環トリプトファンが他のアミノ酸よりも減少する。^{[15]他の大きな中性アミノ酸が相対的に過剰になると、}大きな中性アミノ酸トランスポーター 1を介して血液脳関門を通過する輸送をめぐってトリプトファンと競合する可能性がある。その結果、脳内のトリプトファンが急激に枯渇し、セロトニン合成が減少します。^[要出典]

5-ヒドロキシトリプトファンはセロトニンの前駆体で、グルタリルCoA、グルタル酸、二次代謝産物に代謝されないため、選択的トリプトファン制限の補助として使用できるが、リスクがある。しかし、選択的トリプトファン制限を支持する証拠は不十分であり、リジンのみの制限に向けてコンセンサスが進展している。^{[13] GA1が過剰に代表される}アーミッシュコミュニティでは、GA1患者は通常、アミノ酸の唯一の供給源として、またはタンパク質制限の補助として、トリプトファンを含まない調合薬を摂取しない。^[要出典]

代謝産物の蓄積を防ぐ方法としては、リジンとヒドロキシリジンの分解を制限することが考えられます。リジンは最も豊富なアミノ酸の 1 つであり、トリプトファンは最も少ないアミノ酸の 1 つだからです。^{[引用が必要]}

人間は、アスコルビン酸（ビタミン C）の合成に必要な酵素L -グロノラクトン酸化酵素を欠いているため、このビタミンを食事から摂取するしかありません。ビタミン C は、コラーゲン合成におけるリジンの利用に必要な補因子です。人体で最も豊富なタンパク質であるコラーゲンは、タンパク質で最も豊富なアミノ酸であるリジンを大量に必要とします。主なヒドロキシルラジカル消去剤であるアスコルビン酸は、コラーゲンの架橋に必要なヒドロキシルラジカルを提供する補因子として働き、リジンはヒドロキシリジンになります。^[要出典]

GA1 は、ストレスや断食、感染症などの異化作用の発現時に悪化します。タンパク質の内因性異化作用は、グルタル酸生成の重要な経路である可能性があります。したがって、コラーゲンの分解 (および一般的なタンパク質の分解) は、あらゆる手段で防止する必要があります。^{[引用が必要]}

アスコルビン酸は、多臓器不全を予防し、集中治療室での死亡率と罹患率を低下させるために使用されます。^[16]したがって、ストレスやその他の成長への課題があるときに、コラーゲン合成を刺激してリジンの分解を防ぐために、治療プロトコルに十分な量のアスコルビン酸を追加することは合理的であると思われます。^{[引用が必要]}

トリプトファンからセロトニンや他の代謝産物への変換はビタミンB6に依存します_。 [ ^17]トリプトファンの分解が脳内のグルタル酸や他の分解産物のレベルに何らかの影響を与える場合、GA1の治療の過程でビタミンB6のレベルを定期的に検査し、正常化する必要があります。_[^要出典]

感染、発熱、その他の身体への負担によるストレスは、兆候や症状の悪化につながり、回復は部分的にしか進まない可能性があります。^[要出典]

2006年に279人の患者を対象に行われた研究では、症状のある人（185人、66%）のうち95%が脳症発作を起こしており、通常はその後脳損傷を起こしていたことがわかった。研究参加者のうち49人の子供が死亡し、死亡年齢の中央値は6.6歳だった。データのカプランマイヤー分析では、症状のある人の約50%が25歳までに死亡すると推定された。 ^[13] 最近の研究では、適切な食事管理とカルニチンの補給により、罹患した個人が病気を管理し、予後が大幅に改善された最新の予後が提示されている。新生児スクリーニングにより、罹患患者は危機を回避し、脳に損傷を受けることなく充実した生活を送ることができるようになった。この病気の患者は出生時または出生前に診断され、生活の質を維持するためにすべての変数が厳密に管理されることが不可欠である。疑いがあり、確定診断（遺伝子配列による）が下されない場合、タンパク質を全て制限した食事を維持し、血糖値を厳密に監視することが重要です。WHOは現在、この病気は完全に管理可能であると考えています。^[18]

GA1 は、代謝障害、神経代謝疾患、脳性麻痺、または基底核障害（揺さぶられっ子症候群と誤診されることもある）として説明されることがあります。採用されるパラダイムに応じて、GA1 は主に前駆物質制限または神経リハビリテーションで管理されます。^{[引用が必要]}

GA1 などのいわゆる「希少疾患」は、より広範な疾患グループ（カルニチン欠乏症、さまざまな原因による脳性麻痺、基底核障害など）に組み入れられる可能性があります。Morton らは、 (2003b) は、急性線条体壊死は、HIV 脳症 - AIDS 認知症複合体、肺炎球菌性髄膜炎、副腎機能低下クリーゼ、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症、中大脳動脈閉塞症、高血圧性血管症、急性マイコプラズマ肺炎感染症、3-ニトロプロピオン酸中毒、遅発性家族性ジストニア、脳血管性突発性および重篤な新生児仮死 (「選択的神経細胞壊死」) など、病因が大きく異なる少なくとも 20 種類の他の疾患の明確な病理学的特徴であることを強調しています。^{[出典が必要]}

GA1 と報告された 279 人の患者コホートのうち、185 人が症状を示しました (3 分の 2)。症状があることは治療効果が低いことの兆候と見なされました。高リスクであることがわかっている人のスクリーニング、新生児集団スクリーニング、および大頭症の診断は、明らかに症状がないGCDH変異の保有者を特定する方法です。GA1 の親族がおらず、集団スクリーニング プログラムに含まれていない人にとって、大頭症は依然として GA1 の主な兆候です。GA1 は治療可能な疾患と見なされています。^[13] GA1脳症患者の3分の2はGA1の治療による恩恵はほとんど受けられないが、中大脳動脈閉塞症、エイズ認知症、その他の基底核疾患の患者に施される治療（脳インプラント、幹細胞神経修復、成長因子、モノアミン作動薬、その他多くの神経リハビリテーション戦略）による恩恵を受けることができる。^[要出典]

• マフフード・ハウィルー、アントニエタ。ドミンゲス・メンデス、カルメン・ルイーサ。リッツォ、クリスティアーノ。リベス・ルビオ、アントニア (2004)。 「子宮内大頭症、グルタル酸尿症 I 型の臨床症状としての子宮内大頭症。新規変異の報告」。Revista de Neurología (スペイン語)。39 (10): 939–942。土井：10.33588/rn.3910.2004258。PMID  15573311。
• マルティネス グラネロ MA、ガルシア ペレス A、マルティネスパルド M、パラ E (2005)。 「[グルタル酸尿症 I 型の最初の症状である大頭症: 早期診断の重要性]」。神経学（スペイン語）。20 (5)：255-60。PMID  15954035。
• Strauss KA、Morton DH (2003)。「I 型グルタル酸尿症、パート 2: 急性線条体壊死のモデル」(PDF)。Am J Med Genet C Semin Med Genet。121C ( 1): 53–70。doi :  10.1002 /ajmg.c.20008。PMID 12888986。S2CID 22759360。2005年1月 30 日の オリジナル( PDF)からアーカイブ。 上記のパート1も参照

• NLM Genetics Home Referenceのグルタル酸尿症 1 型- 1 型