GLIS1

Glis1 は、5 つのタンデム Cys ₂ His ₂亜鉛フィンガーモチーフ (亜鉛原子が 2 つのシステイン残基と 2 つのヒスチジン残基によって配位されていることを意味する)からなる亜鉛フィンガードメインを使用して、標的DNA配列と相互作用し、遺伝子転写を調節します。このドメインは、二重らせんの主溝に沿って、配列特異的に DNA と相互作用します。コンセンサス配列は GACCACCCAC です。^{[ 6 ]}個々の亜鉛フィンガーモチーフは、アミノ酸配列 (T/S)GEKP(Y/F)X ^{[ 6 ]}によって互いに分離されています。ここで、X は任意のアミノ酸であり、(A/B) は A または B のいずれかです。このドメインは Gli1 に見られる亜鉛フィンガードメインと相同性があり、同様に DNA と相互作用すると考えられています。^{[ 6 ]} 4 番目と 5 番目の亜鉛フィンガーのαヘリックスは主溝に挿入され、すべての亜鉛フィンガーの中で DNA と最も広範囲に接触します。^{[ 9 ] [ 10 ]}第二および第三の指による接触はごくわずかであり、第一の指はDNAと全く接触しない。^{[ 10 ]}ただし、第一の指は第二の亜鉛指と多数のタンパク質間相互作用を行う。^{[ 9 ] [ 10 ]}

Glis1はC末端に活性化ドメイン、 N末端に抑制ドメインを持つ。抑制ドメインは活性化ドメインよりもはるかに強力であるため、転写は弱い。CaMキナーゼIVが存在すると、Glis1の活性化ドメインは4倍強力になる。これは共活性化因子によるものと考えられる。タンパク質のN末端付近にはプロリンに富む領域も存在する。タンパク質の末端はかなり特殊で、他のタンパク質との強い配列類似性はない。^{[ 6 ]}

体細胞は特定の機能を果たすためにほとんどの場合完全に分化しており、そのためその機能を果たすために必要な遺伝子のみを発現します。つまり、他の種類の細胞への分化に必要な遺伝子はクロマチン構造内にパッケージ化されているため、発現しません。^{[ 15 ]}

Glis1は、複数のプロリプログラミング経路を促進することで細胞をリプログラミングします。^{[ 7 ]}これらの経路は、転写因子N-Myc、Mycl1、c-Myc、Nanog、ESRRB、FOXA2、GATA4、NKX2-5、およびリプログラミングに使用される他の3つの因子のアップレギュレーションによって活性化されます。^{[ 7 ]} Glis1はまた、 let-7マイクロRNA前駆体に結合するタンパク質LIN28の発現をアップレギュレーションし、活性let-7の産生を阻害します。let-7マイクロRNAは、 RNA干渉を介してプロリプログラミング遺伝子の発現を減少させます。^{[ 16 ] [ 17 ]} Glis1は、他の3つのリプログラミング因子と直接結合することもでき、これがそれらの機能に役立つ可能性があります。^{[ 7 ]}

遺伝子発現のさまざまな変化の結果、アクセスが非常に困難なヘテロクロマチンが、転写タンパク質やRNAポリメラーゼなどの酵素によって容易にアクセスできるユークロマチンに変換される。^{[ 18 ]}リプログラミング中、DNAをパッケージ化するために使用される複合体であるヌクレオソームを構成するヒストンは、一般的に脱メチル化およびアセチル化され、ヒストンのN末端のリジン残基の正電荷を中和することによってDNAが「展開」される。 ^{[ 18 ]}

Glis1は、細胞リプログラミングにおいてc-mycに比べて非常に重要な利点を数多く有している。

• 癌のリスクなし： c-mycはリプログラミングの効率を高めるが、その主な欠点は、それが原癌遺伝子であるということであり、c-mycを使用して生成されたiPS細胞は癌になる可能性がはるかに高い。これは、iPS細胞と医療での使用との間の大きな障害である。^{[ 19 ]}細胞リプログラミングにGlis1を使用する場合、癌発生のリスクは増加しない。^{[ 7 ]}
• 「不良」コロニーの減少： c-mycは再プログラムされた細胞の増殖を促進する一方で、適切に再プログラムされていない「不良」細胞の増殖も促進し、処理された細胞の培養皿中の細胞の大部分を占めます。Glis1は完全に再プログラムされていない細胞の増殖を積極的に抑制し、適切に再プログラムされた細胞の選択と回収の手間を軽減します。^{[ 7 ] [ 19 ]}これは、これらの「不良」細胞の多くがGlis1を発現しているが、4つの再プログラム因子すべてを発現していないためと考えられます。Glis1が単独で発現すると、増殖が阻害されます。^{[ 7 ]}
• より効率的なリプログラミング： Glis1の使用はc-mycよりも完全にリプログラミングされたiPS細胞をより多く生成すると報告されている。これはリプログラミングの非効率性を考えると重要な特性である。^{[ 7 ]}

• 増殖の抑制：リプログラミング後にGlis1の発現を停止しないと、細胞増殖が抑制され、最終的にリプログラミングされた細胞が死に至ります。したがって、Glis1の発現を慎重に制御する必要があります。^{[ 20 ]}これは、胚が分裂を開始した後にGlis1の発現がオフになる理由を説明しています。^{[ 7 ] [ 20 ]}

Glis1は、皮膚の慢性炎症を引き起こす疾患である乾癬において、著しく上方制御されていることが示されています^{[ 21 ]} 。通常、Glis1は皮膚では全く発現していません。しかし、炎症時には、炎症への反応として、皮膚の有棘層（4層のうち下から2番目の層）で発現します。これは細胞が核を持つ最後の層であり、したがって遺伝子発現が起こる最後の層です。この疾患におけるGlis1の役割は、増殖を抑制しアポトーシスも促進するIGFBP2などの複数の分化促進遺伝子の発現を変化させることによって、皮膚の細胞分化を促進することであると考えられています^{[ 22 ]。}また、 Notchシグナル伝達経路のNotchのリガンドであるJagged1 ^{[ 23 ]}と、Wntシグナル伝達経路の受容体であるFrizzled10 ^{[ 24 ]}の発現を減少させます。

Glis1の特定の対立遺伝子は、遺伝子のDNA配列の単一ヌクレオチドの変化である単一ヌクレオチド多型によって存在し、神経変性疾患であるパー​​キンソン病のリスク因子として関与していることが示唆されている。この対立遺伝子は、高齢で発症する晩発型パーキンソン病と関連している。この関連性の理由はまだ分かっていない。^{[ 25 ]}