ゲノムワイド複合形質解析

ゲノム全体の複合形質解析( GCTA )ゲノムベースの制限付き最大尤度( GREML ) は、遺伝学における遺伝率推定の統計的手法であり、一連の遺伝子変異が形質に与える合計の付加的寄与を定量化します。GCTA は通常、ジェノタイピング アレイ (または「チップ」) 上の一般的な一塩基多型 ( SNP ) に適用されるため、「チップ」または「SNP」遺伝率と呼ばれます。

GCTA は、血縁関係のない個人の偶然の遺伝的類似性を直接定量化し、それを特性の測定された類似性と比較することによって機能します。血縁関係のない 2 人の個人が遺伝的に比較的類似しており、特性の測定値も類似している場合、測定された遺伝学がその特性に因果的に影響を与える可能性が高く、相関関係によってその程度がある程度わかります。これは、個人間の特性の二乗の差を推定された血縁度に対してプロットすることで説明できます。^[1] GCTA ではいくつかのモデリング仮定が行われており、これらの仮定が満たされるかどうか、またいつ満たされるかについては議論が続いています。

GCTA フレームワークは、複数の SNP カテゴリからの寄与の定量化 (機能分割など)、遺伝子環境相互作用の寄与の定量化、SNP の非加法性/非線形効果の寄与の定量化、複数の表現型の二変量解析による遺伝的共分散 (共遺伝率または遺伝的相関) の定量化など、さまざまな方法で拡張されています。

GCTA 推定値は、ゲノムワイド関連研究 (GWAS)からの発見の可能性や、多遺伝子スコアの設計と精度に影響を及ぼします。一般的な変異からの GCTA 推定値は、通常、他の総遺伝率または狭義の遺伝率の推定値 (双子や血縁関係の研究など) よりも大幅に低く、これが欠落遺伝率問題をめぐる議論の一因となっています。

生物学/動物育種において、標準的なANOVA / REML法を使用して遺伝率、共有環境、母性効果などの分散成分を推定するには、通常、親/子などの血縁関係がわかっている個体が必要です。このような個体は利用できないか、家系データが信頼できないことが多く、この方法を適用できないか、すべての育種を厳密に実験室で管理する必要があります (これにより、すべての推定値の外部妥当性が脅かされます)。また、複数の著者が、血縁関係は遺伝子マーカーから直接測定できること (および、個体が適度に血縁関係にある場合は、統計的検出力を得るために経済的に取得するマーカーの数が少なくて済む) を指摘し、1996 年に Kermit Ritland が、直接測定されたペアワイズ血縁関係をペアワイズ表現型測定値と比較できると提案しました (Ritland 1996、「自然集団における定量的継承に関するマーカーベースの推論方法」2009-06-11 にアーカイブ済み、Wayback Machine ^[2] )。

2000 年代にゲノム配列決定のコストが急激に低下したため、非常に遠い血縁関係にある個人を使用して信頼性の高い推定を行うために、十分な被験者から十分なマーカーを取得することが可能になりました。この手法の早期の人間への応用は、Visscher ら 2006 ^[3] /2007 ^[4]によって行われ、彼らは SNP マーカーを使用して兄弟の実際の血縁関係を推定し、直接的な遺伝学から遺伝率を推定しました。人間の場合、元の動物/植物への応用とは異なり、血縁関係は通常「野生集団」で高い信頼性でわかっており、GCTA の利点は、古典的な行動遺伝学設計の仮定を回避してその結果を検証し、SNP クラスと染色体によって遺伝率を分割することに関係しています。GCTA が人間で適切に使用された最初の例は 2010 年に発表され、人間の身長の分散の 45% が含まれる SNP によって説明できることがわかりました。^{[5] [6]}（その後、身長に関する大規模なGWASによって推定値が裏付けられました。^[7]）その後、GCTAアルゴリズムが説明され、ソフトウェア実装が2011年に公開されました。 ^[8]それ以来、このアルゴリズムは人間のさまざまな生物学的、医学的、精神医学的、心理学的特性を研究するために使用され、さまざまなアプローチに影響を与えてきました。

双子と家族の研究は、遺伝的および環境的原因の特定のカテゴリによって説明される分散を推定するために長い間使用されてきました。研究された多種多様な人間の特性において、通常、共有環境の影響は最小限で、共有されていない環境の影響はかなりあり、遺伝的要素（ほとんどが付加的）が大きく、平均で約50％で、身長や知能などの一部の特性ではそれよりはるかに高い場合もあります。^{[9]しかし、双子と家族の研究は、同等の環境仮定（}一卵性双生児と二卵性双生児の環境は同等に類似している）や、接合性の誤分類（一卵性双生児を二卵性双生児と間違えること、およびその逆）がない、双子は一般人口を代表していない、同類交配がないなど、検証が困難または不可能な多くの仮定に依存していると批判されてきました。これらの仮定に違反すると、パラメータ推定値の上方バイアスと下方バイアスの両方が発生する可能性があります。^[10]（この議論と批判は特にIQの遺伝性に焦点を当てています。）

血縁関係のない被験者の SNP または全ゲノム データを使用することで (血縁関係が高すぎる、通常 0.025 を超える類似度または 4 親等以内の類似度を持つ被験者は除外され、集団の層別化を回避および制御するためにいくつかの主成分が回帰分析に含められる)、多くの遺伝率の批判を回避できます。双子は多くの場合まったく関与しておらず、平等な扱いの問題はなく、血縁関係は正確に推定され、サンプルはさまざまな被験者から抽出されます。

SNP データは、双子研究の仮定に違反するリスクがより低いことに加え、稀な双子を必要としないため収集が容易であり、稀な形質の遺伝率も推定できます (確認バイアスを適切に補正して)。

GCTA 推定値を使用すると、失われた遺伝率の問題を解決し、ゲノム全体で統計的に有意なヒットをもたらす GWAS を設計できます。これは、GCTA 推定値をより小さな GWAS の結果と比較することによって行われます。SNP データを使用した n=10k の GWAS でヒットが見つからなかったが、GCTA が SNP によって説明される高い遺伝率を示している場合、それは多数の変異が関与していることを意味し (多遺伝子性)、したがって各 SNP の効果を正確に推定し、GCTA 遺伝率の一部を直接説明するには、はるかに大きな GWAS が必要になります。

1. 限定的な推論: GCTA 推定は、SNP による遺伝率のみを推定するため、双子/家族研究のような広義の遺伝率を推定できないという点で本質的に限定されています。したがって、GCTA は双子/家族研究の偏りのなさを厳密にチェックする役割を果たしますが、形質に対する総遺伝的寄与を推定する上で双子/家族研究の代わりにはなりません。
2. 大量のデータ要件：遺伝的類似性を合理的に推定するには、1人あたりの遺伝子型判定されたSNPの数は数千、理想的には数十万である必要があります（ただし、数十万または数百万のマーカーがデフォルトで設定されている現在の市販のチップでは、これはもはやそれほど問題ではありません）。また、妥当なSNPの遺伝率をある程度安定して推定するには、人数は少なくともn > 1000、理想的にはn > 10000である必要があります。^[11]対照的に、双子研究では、サンプルサイズの一部で正確な推定値を提供できます。
3. 計算の非効率性: オリジナルのGCTA実装​​は、データサイズの増加に伴ってスケーリングが悪くなるため( )、正確なGCTA推定に十分なデータが利用可能であっても、計算負荷が実現不可能になる可能性があります。GCTAは、標準的な精度加重固定効果メタ分析としてメタ分析できるため、^{[12]研究グループは、コホートまたはサブセットを推定してから、メタ分析的にプールすることがあります(追加の複雑さと精度の低下を犠牲にして)。これにより、より高速な実装や、}モーメントマッチングを使用するなど、異なる仮定を行うさまざまなアルゴリズムが開発されました。^[13]${\displaystyle {\mathcal {O}}({\text{SNPs}}\cdot n^{2})}$
4. 生データの必要性: GCTA では、すべての被験者の遺伝的類似性、つまり生の遺伝情報が必要です。プライバシーの問題から、個々の患者データが共有されることはほとんどありません。GCTA は、多くの GWAS プロジェクトによって公開されている要約統計では実行できず、複数の GCTA 推定値をプールする場合は、メタ分析を実行する必要があります。
   対照的に、生データを必要とせずに GWAS によって報告された要約を操作する代替手法があります^[14]。たとえば、「LD スコア回帰」^{[15] は、}連鎖不平衡統計 ( 1000 Genomesなどの公開データセットから入手可能) を公開要約効果サイズと比較し、遺伝率を推測し、複数の形質の遺伝的相関/重複を推定します。ブロード研究所は、 LD スコア回帰を使用して 177 以上の形質への公開 Web インターフェイスを提供するLD Hub Archived 2016-05-11 at the Wayback Machineを運営しています。 ^[16]要約データを使用する別の方法は HESS です。^[17]
5. 信頼区間は不正確であったり、遺伝率の0-1の範囲外であったり、漸近的なため非常に不正確であったりする可能性がある。^[18]
6. SNPの遺伝率の過小評価：GCTAは、より稀少なものやより一般的なもの、より新しいものやより古いもの、連鎖不平衡の程度にかかわらず、すべてのクラスのSNPが平均して同じ影響を及ぼすことを暗黙的に想定しています。ヒトでは、より稀少で新しい変異体は、負の選択によって除去される突然変異負荷を表すため、より大きくより負の影響を及ぼす傾向があります^[19]。測定誤差と同様に、これはGCTAの推定値を遺伝率を過小評価する方向に偏らせることになります。

GCTA は、関連性マトリックスに含まれるすべての変異体 (およびそれらの SNP と相関する変異体) によって説明される表現型の総分散の不偏推定値を提供します。この推定値は、関連性マトリックス内のすべての SNP を使用した線形予測子から達成できる最大予測精度 (R^2) として解釈することもできます。後者の解釈は、最大精度を定義するため、多遺伝子リスク スコアの開発に特に関連しています。GCTA 推定値は、総 (または狭義、つまり加法的) 遺伝率の推定値として誤って解釈されることがあります。ただし、これはこの方法を保証するものではありません。 GCTA 推定値も同様に、狭義の遺伝率の「下限」と誤解されることがあります。しかし、これも誤りです。第一に、モデルの仮定に違反すると、GCTA 推定値にバイアスがかかる (上方バイアスを含む) 可能性があるためです。第二に、定義により (およびモデルの仮定が満たされている場合)、すべての原因となるバリアントが関連性マトリックスに含まれている場合、GCTA は狭義の遺伝率のバイアスのない推定値を提供できるためです。したがって、狭義の遺伝率に関する GCTA 推定値の解釈は、関連性マトリックスの構築に使用されるバリアントによって異なります。

ほとんどの場合、GCTA は共通の SNP から構築された単一の関連性マトリックスを使用して実行され、次の要因の寄与を捕捉しません (または完全に捕捉しません)。

1. 直接遺伝子型判定/帰属されない、まれなまたは低頻度の変異。
2. 非線形、優性、またはエピスタシスの遺伝的効果。GCTA は、より複雑な関連性マトリックスを通じてこれらの効果の寄与を推定するように拡張できることに注意してください。
3. 遺伝子と環境の相互作用の影響。GCTA は、追加の分散成分を含めることで、E がわかっている場合に GxE 相互作用の寄与を推定するように拡張できることに注意してください。
4. 構造変異体。通常は遺伝子型判定や帰属は行われません。
5. 測定誤差: GCTA は、測定された特性に関する不確実性や誤差をモデル化しません。

GCTA はいくつかのモデル仮定を行っており、次の条件下では偏った推定値を生成する可能性があります。

1. 原因となる変異体の分布は、関連性マトリックスに含まれる変異体の分布とは系統的に異なります (すべての原因となる変異体が関連性マトリックスに含まれている場合でも)。たとえば、原因となる変異体が、すべての遺伝子型変異体よりも系統的に高い/低い頻度、または高い/低い相関関係にある場合です。これにより、原因となる変異体と使用される変異体との関係に応じて、上向きまたは下向きのバイアスが生じる可能性があります。これらの分布のシフトを考慮するために、GCTA のさまざまな拡張が提案されています (たとえば、GREML-LDMS)。
2. 人口層別化は共変量では完全には考慮されません。GCTA (特に GREML) は、固定効果共変量 (通常は主成分) を含めることで層別化を考慮します。これらの共変量が層別化を完全に捉えていない場合、GCTA 推定値は一般に上方に偏ります。最近の人口構造を考慮することは、まれな変異体の研究では特に困難です。
3. データ内に残存する遺伝的または環境的関連性。GCTA は、独立した同一分布の環境条件を持つ均質な集団を想定しています。この想定は、関連する個人や実質的に共通の環境を持つ個人がデータに含まれている場合は違反となります。この場合、GCTA 推定では、遺伝的関係と相関する遺伝的変異 (直接的な遺伝的影響または相関する環境) の寄与も追加で捕捉します。
4. 「間接的な」遺伝的効果の存在。関連性マトリックスに存在する遺伝子変異が、参加者の環境に影響を与える他の個人に存在する変異と相関している場合、それらの効果も GCTA 推定に取り込まれます。たとえば、参加者が母親から受け継いだ変異が母親の環境を通じて表現型に影響を与えた場合、それらの変異の効果は「間接的」 (つまり、親の遺伝的要素によって媒介される) であっても GCTA 推定に含まれます。このような「間接的な」効果は厳密に因果関係がないため、これは上方バイアスとして解釈される可能性があります (参加者のそれらの効果を変更しても、期待される表現型の変化にはつながりません)。

オリジナルの「GCTA」ソフトウェア パッケージは最も広く使用されています。その主な機能は SNP 遺伝率の GREML 推定ですが、その他の機能も含まれています。

• ゲノム全体の SNP から遺伝的関係を推定します。
• ゲノム全体のSNPから近親交配係数を推定します。
• すべての常染色体SNPによって説明される分散を推定します。
• 遺伝的変異を個々の染色体に分割する。
• X 染色体に関連する遺伝的変異を推定します。
• X染色体上の遺伝的変異に対する用量補償の効果をテストします。
• 個々の被験者および個々の SNP のゲノム全体の加法的遺伝効果を予測します。
• ターゲット SNP のリストを含む LD 構造を推定します。
• 観測された遺伝子型データに基づいて GWAS データをシミュレートします。
• Illumina の生の遺伝子型データをPLINK形式に変換します。
• 個体レベルの遺伝子型データなしでの GWAS 要約統計の条件付きおよび結合分析
• SNPデータを使用して2つの形質（疾患）間の遺伝的相関を推定する
• 混合線型モデル関連分析
  —  GCTA、cnsgenomics.com/software/gcta/

その他の実装とバリアントアルゴリズムには次のものがあります。

• 高速LMM ^[21]
• FAST-LMM-Select: ^[22]リッジ回帰^[23]を使用する点でGCTAに似ているが、関連性の推定にノイズを追加するだけの無関係なSNPを除外するための特徴選択を含む。
• LMM-ラッソ^[24]
• ジェマ^[25]
• EMMAX ^[26]
• REACTA（旧ACTA）は2016年5月23日にWayback Machineでアーカイブされ、実行時間の桁違いの短縮を主張している^{[27] [28]}
• BOLT-REML/BOLT-LMM ^[29]（マニュアル Archived 2016-06-11 at the Wayback Machine）、より高速で優れたスケーリング、^[30]メタ分析シナリオでの効率が向上する可能性がある^[31]
• メガ^[32]
• PLINK >1.9 (2013 年 12 月) は、「混合モデル関連分析およびその他の計算における遺伝的関係マトリックスの使用」をサポートします。
• LDAK: ^[33]は、遺伝子型判定の質や頻度に関係なく、すべてのSNPが同じ平均期待効果を持つというGCTAの仮定を緩和し、より多くのSNPの遺伝率を発見できる可能性がある。
• GREML-IBD: ^[34] GCTAは、血統による同一性に関するもので、SNPパネルでは測定されない、あるいは他の方法では推定されないより稀な変異の影響を捉えるために、遠縁の無関係な親族の共有ゲノムセグメントに基づいて遺伝率を推定しようとするものである。

• 動物の飼育
• 最良の線形不偏予測
• メンデルランダム化
• 多面発現
• 「メンデル遺伝の仮定に基づく親族間の相関関係」フィッシャー1918

• 「研究レビュー：多遺伝子法と精神特性への応用」、Wray 他 2014
• 「ゲノミクス時代の遺伝性 - 概念と誤解」Wayback Machineに 2016-05-22 アーカイブ、Visscher 他 2008
• 「量的形質の遺伝的構造の解明」、Lee 他 2016
• 「ゲノムデータを用いた遺伝率の推定」、Stanton-Geddes 他 2013
• 「MultiBLUP: 複雑な形質に対する SNP ベースの予測の改善」、Speed & Balding 2012
• 「混合モデル関連法の適用における利点と落とし穴」、ヤン他 2013
• 「ゲノムワイド高密度マーカーマップを用いた総遺伝価値の予測」、Meuwissen 他 2001
• 「量的遺伝的変異の理解と利用」、ヒル 2009
• 「動物育種における統計的発展の 100 年」、Gianola & Rosa 2015
• 「SNP に基づく遺伝率推定の有効性の条件」、Lee & Chow 2014
• 「失われた遺伝率の測定：一般的な変異の寄与の推定」、Golan et al. 2014
• 「SNP ベースの遺伝率の概念、推定、解釈」、Yang ら、2017 年
• Maier et al. 2017、「多遺伝子性の受容: 精神医学遺伝学研究のための方法とツールのレビュー」
• ロナルド＆ペイン 2018、「精神病体験と陰性症状特性に関するゲノムワイド研究の体系的レビュー：精神医学への新たな発見と影響」

• GCTA-GREML 検出力計算機 (「無関係なサンプルの SNP データを使用して複雑な形質の遺伝的 (共) 分散を検出する統計的検出力」、Visscher 他 2014)
• 「ゲノミクス、ビッグデータ、医学、複雑な特性」（ピーター・ヴィッシャー氏の講演）
• 「心理的特性の遺伝的構造」、Lee 2014 スライド
• 「複雑な形質を予測するための遺伝率に基づくモデル」、David Balding 2016-10-08 にアーカイブ済み、Wayback Machine 2015