遺伝率欠落問題

遺伝学では、遺伝率の欠落問題^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}は、初期のゲノムワイド関連研究（GWAS）から得られた遺伝率推定値と、双生児や家族データからの遺伝率推定値との間に、疾患、行動、その他の表現型を含む多くの身体的および精神的特性にわたる差があることを指します。

2008年の影響力のあるレビュー論文^{[ 7 ]}では、それまでのGWAS研究で有意な遺伝子座によって説明される表現型の分散の量は、家族研究に基づいて予想されるよりもはるかに少ないことが指摘された。このギャップは「遺伝率の欠落」と呼ばれた。

遺伝率欠落問題は2008年にそのように名付けられました。ヒトゲノム計画は、多くの形質や疾患に対する大きな遺伝的寄与（特に量的遺伝学や行動遺伝学によって特定されたもの）が、候補遺伝子研究などの方法によって、特定の遺伝子とその遺伝子変異にすぐにマッピングされ、特定されるという楽観的な予測につながりました。候補遺伝子研究は、限られた遺伝子配列を持つ小さなサンプルを使用して、関与していると考えられる特定の遺伝子に焦点を当て、一塩基多型（SNP）を調べました。多くのヒットが見つかりましたが、それらは他の研究で再現されないことがよくありました。ゲノムジェノタイピングのコストが指数関数的に低下したことで、ゲノムワイド関連研究（GWAS）が使用されるようになり、以前の候補遺伝子研究よりも大きなサンプルですべての候補遺伝子を同時に調べることができました。これらの研究は初めて再現可能なシグナルを生み出しましたが、2008年までに研究者たちは、検出されたシグナルが期待される遺伝的変動のごく一部しか説明できないことに驚きました。

標準的な遺伝学的手法では、身長や知能などの形質について80%といった高い遺伝率が長らく推定されてきたが、サンプルサイズは小さいとはいえ、1インチや5IQポイントといった妥当な効果量の変異を検出できるはずだったにもかかわらず、原因となる遺伝子は一つも見つかっていない。遺伝子がこれほど強い累積効果を持つのであれば、一体どこにあるのだろうか？いくつかの解決策が提案されており、欠落している遺伝率は以下のいずれかの組み合わせによるものだとされている。

1. 双生児研究やその他の方法は、批判者によって長年指摘されてきた問題によって大きく偏っており、遺伝的影響はほとんど見られなかった。そのため、行動遺伝学における遺伝率の推定の根底にあるとされる遺伝子は、そもそも存在しないと提唱されている。^{[ 8 ]}例えば、双生児研究では、意図的に異文化間の環境変動を測定しなかった可能性がある。^{[ 9 ]}
2. 遺伝的影響は実際にはエピジェネティクスである
3. 遺伝的影響は一般的に非加算的であり、複雑な相互作用によるものです。多くの提案の中で、複雑な疾患のリスクと再発リスクに対するエピジェネティック遺伝を考慮したモデルが導入されています。 ^{[ 4 ]}制限経路（LP）モデルが導入されており、形質は、化学量論比、生化学経路に必要な反応物、または遺伝子の転写に必要なタンパク質による速度制限を受ける可能性のあるk個の入力値に依存します。これらのk個の入力のそれぞれは、一般的な変異またはまれな変異のセットに依存する厳密に加算的な形質です。k = 1の場合、 LPモデルは単に標準的な加算的形質です。^{[ 2 ]}
4. 遺伝的影響は、候補遺伝子研究やGWASで調べられる一般的なSNPによるものではなく、非常にまれな突然変異、コピー数多型、その他の特殊な遺伝子変異によるものである。これらの変異は有害である傾向があり、自然選択によって低頻度に維持されている。特定のまれな変異を特定するには、全ゲノムシーケンス解析が必要となる。
5. 特性はすべて誤診である。ある人の「統合失調症」は、別の統合失調症患者とは全く異なる原因によるものであり、ある症例に関与する遺伝子が別の症例には関与しない可能性があり、GWASは無意味となる。
6. GWASでは、表現型に中程度の影響を与える遺伝子が高頻度で分離する場合、それらの遺伝子を検出することができません^{[ 10 ]。}
7. 形質は本物だが、国や時期によって診断や遺伝的影響が一貫していないため、測定誤差が生じ、人種や環境による遺伝的異質性と相まって、メタ分析された GWAS および GCTA の結果をゼロに偏らせることになる。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}
8. 遺伝的影響は確かに相加的に作用する一般的なSNPによるものですが、非常に多遺伝子性です。つまり、数百または数千の変異体に分散しており、それぞれの変異はインチの数分の1やIQポイントの5分の1といった小さな効果を持ち、事前確率は低く、予想外であるため、候補遺伝子研究では数十万の既知のSNPの中から適切なSNPを選択することはまず不可能であり、2010年までのn <20000のGWASでは、ゲノムワイド統計的有意水準に達するヒットを見つけることはできませんでした。ヒットを見つけるには、多くの場合n >100kというはるかに大きなGWASサンプルサイズが必要であり、その後も着実に増加していきます。身長をモデル形質として用いた2010年の論文では、遺伝率の欠落の大部分は、当時利用可能だったサンプルサイズでは検出するには効果量が小さすぎる多数の低変異体の存在によって説明できることが示されました。^{[ 17 ]}この結論はその後、はるかに大きなサンプルサイズを用いて確認されており、人間の身長に影響を与える約 12,000 の独立した変異を特定した 540 万人の個人を対象とした研究も含まれる。^{[ 18 ]}身長の研究はサンプルサイズが非常に大きいため特に大きな検出力を持つが、他の複雑な形質も同様の遺伝的構造を持っている可能性が高い。したがって、初期の GWAS 研究では検出できなかった小さな効果を持つ数万の変異の存在により、遺伝率の欠落問題はほぼ解決される。

この遺伝率欠落問題の解決は、2010年に導入されたゲノムワイド複雑形質解析（GCTA）によって裏付けられました。GCTAは、共通のSNPを加算的に扱うことで、血縁関係のない見知らぬ人同士の遺伝的類似性から形質の類似性を予測できることを示し、多くの形質においてSNPの遺伝率が全体の遺伝率のかなりの部分を占めていることを明らかにしました。GCTAの結果は、p値に関係なくすべてのSNPを含む線形モデルによって、ゲノムワイドで統計的に有意なヒットがないGWASにおいて、形質の分散のごく一部を予測できるという発見によってさらに裏付けられました。SNPの寄与が全くない場合、これはあり得ないことですが、サンプルサイズが小さすぎて効果が非常に不正確に推定されたSNPから予想される結果です。それまでのGWASによって設定された最大効果量の上限と組み合わせると、これは高度に多遺伝子的な理論が正しいことを強く示唆していました。ますます大規模化するGWASによって最初のヒットが得られ、サンプルサイズがn <20kからn >100kまたはn >300kに増加するにつれてヒットの数が増加した複雑な形質の例には、身長^{[ 19 ]} 、教育達成度^{[ 20 ]} 、統合失調症などがあります。